终末下调Olig2促进少突胶质细胞成熟和髓鞘再生的实验研究

少突胶质细胞（OLs）成熟与髓鞘再生密切相关，了解OLs成熟调控机制意义重大。转录因子Olig2对OLs的早期定向分化有决定性作用，但在OLs终末成熟中的作用尚不清楚。我们的预实验结果显示OLs终末成熟过程中Olig2表达下调，而髓鞘再生障碍时Olig2持续高表达，提示Olig2适时下调可能与OLs终末成熟和髓鞘形成关系密切。本项目拟采用免疫荧光染色等技术观察脑发育中Olig2与OLs分化成熟间的关系及Olig2持续表达对培养OPCs（少突胶质前体细胞）终末成熟的影响；同时利用组织特异性Olig2条件敲基因小鼠建立脱髓鞘动物模型，在成髓鞘前期诱导敲除Olig2，观察对OLs终末成熟和髓鞘再生的影响，以期证实Olig2适时下调是OLs终末成熟和髓鞘形成的必要条件，而诱导Olig2的终末下调能够促进髓鞘再生。该课题有望阐明OLs成熟和髓鞘再生的调控机制，为脱髓鞘疾病的治疗策略研究提供新线索。

少突胶质细胞（oligodendrocyte, OLs）是中枢神经系统髓鞘形成细胞。中枢神经髓鞘的形成和完整性保证了神经信息的精确、高效传递，对中枢信息整合发挥着极其重要的作用。因此，了解OLs成熟及髓鞘再生的调控机制，对于促进髓鞘的修复再生有重要的理论指导意义。已知转录因子Olig2对OLs早期发育和定向分化具有重要的作用。但Olig2在OLs晚期髓鞘形成过程中，尤其是OLs从成熟前期分化为能够形成髓鞘的OLs过程中，Olig2的作用尚不清楚。.本项目证明：（1）首先验证在生后小鼠中枢神经系统发育过程中，Olig2的表达谱，明确Olig2在少突胶质细胞发育过程中表达逐渐下降；（2）随后利用Cre/lox介导的Olig2条件敲基因小鼠，该小鼠可在Tamoxifen诱导下在体敲除Olig2，证明早期敲除Olig2抑制少突胶质细胞分化，晚期敲除Olig2促进髓鞘形成；（3）进一步采用Cuprionze脱髓鞘模型，在髓鞘再生阶段诱导敲除Olig2，促进OLs终末成熟和髓鞘再生；（4）Olig2的阶段性调控作用通过Olig1实现；（5）Olig1磷酸化调节Olig1的核浆定位和功能。 目前发表SCI论文1篇（IF 5.1），投稿SCI论文1篇，达到预期目标和考核要求。