岩黄连中解毒、通脑络成分的筛选及多靶点抗AD分子机制研究

结合中医学"久病入络"和"毒损脑络"理论，我们从清热解毒中草药岩黄连中提取到三十多个成分，用AD发生关键途径的靶点进行虚拟筛选，初步确定抗AD靶标。进而检测BACE1、高内涵筛选等实验初步证实其脂溶性叔胺碱显著抑制AD发病重要环节Aβ形成及所致神经突损伤，提示该成分调控AD多靶点和神经保护，同时发现其中卡维丁能诱导内源性神经干细胞分化为神经元，为抗AD且修复神经损伤的治疗提供了全新思路。本项目拟进一步用IF、HCS等，深入探讨该生物碱及岩黄连其他成分体内外多靶点抗AD作用，重点探讨对Aβ形成、Tau过磷酸化的作用、构效关系，通过GSK3β/Cdk5相关通路调控Aβ形成和tau磷酸化的分子机制及诱导神经干细胞分化效应，旨在阐明岩黄连各成分对AD形成中心环节的干预作用、分子机制和构效关系，为确立岩黄连有效成分是AD治疗新药提供充分科学依据，为研发更有效药物、完善中医学"毒损脑络"理论奠定基础。

我们根据中医“毒损脑络”理论，结合中医学整体观，借助计算机模拟、筛选等现代技术，整体分析了与AD相关的众多靶点。我们从与黄连功效类似、成分相近且脂溶性成分更多的清热解毒中草药岩黄连中的三十多个成分对与AD密切相关的多环节近二十个靶点进行虚拟筛选，初步确定靶标，并通过AChE、BACE1抑制及高内涵筛选等实验，发现岩黄连中脂溶性叔胺生物碱在AD发病中心环节Aβ通路中起了重要的干预作用，并探讨相应的分子机制，阐明它们在不同层次、不同环节的多靶点整体协同作用机制，为“毒损脑络”等理论及中药现代化提供现代生物学依据。