谷氨酸系统基因多态性在海洛因依赖中的作用

最近研究表明，谷氨酸作为大脑中最重要的兴奋性神经递质，与多巴胺、γ-氨基丁酸及5-羟色胺系统交互作用，在阿片依赖中可能起着非常重要的作用。冲动性行为是不同成瘾物质依赖者的标志性特征。最近研究提示，在可卡因依赖形成中扮演着重要角色。但是，在海洛因依赖发生过程中，其作用机制目前尚未见报道。本研究利用中国汉族海洛因依赖随机人群、健康对照及核心家系样本，选择谷氨酸、多巴胺、γ-氨基丁酸和5-羟色胺系统基因组中近60个基因，对其SNP、STR、VNTR等遗传多态性进行研究。通过关联分析、单倍型分析、连锁分析、基因与基因的交互作用、临床表型、冲动性行为的相关性分析，阐明谷氨酸系统基因的结构特点及其表型的生物学意义，进而更加全面理解谷氨酸系统基因在海洛因依赖中的遗传学基础。这将为海洛因依赖相关基因遗传标记提供注释，并最终为海洛因依赖的分子诊断和个体化治疗提供必要的基础数据和科学依据。

本研究结合谷氨酸递质系统相关基因在药物依赖和相关精神疾病中研究的现况，通过对谷氨酸系统24个基因的系统研究，筛选亲离子型谷氨酸受体GRIN2A作为目标基因，对该基因的非翻译区、内含子区和外显子区进行系统扫描后，根据既往研究及其在中国的频率分布情况筛选出41个单核苷酸多态性（SNP）位点和1个短串联重复序列（STR）位点。为了进一步明确所选遗传标记与海洛因成瘾易感性之间的相关性，我们采用飞行质谱和基因扫描技术对其进行基因分型和关联性分析。结果显示STR（rs3219790）等位基因（GT）26的频率在海洛因成瘾组显著高于对照组（χ2 = 5.360, P = 0.021），3个SNP（rs1102972, rs1650420, rs3104703）的等位基因频率分布与海洛因成瘾存在强相关性(P = 5.86E-08, 0.0002, and 7.75E-05)，另外3个SNP（rs1071502, rs6497730, rs1070487）等位基因频率分布与海洛因成瘾有较弱的相关性(P< 0.05)，未能通过Bonferroni校正。GRIN2A基因单倍型分析显示，G-C-T-C-C-T-A (block 6) 和 T-T (block 10)对海洛因依赖有保护效应(P = 1.01E-09 and 0.003)。结果表明：GRIN2A多态性在中国汉族人群海洛因成瘾中有重要作用，为进一步开展海洛因成瘾的遗传学和神经生物学研究提供了基础。