5-HT受体基因在海洛因依赖患者冲动性行为中的作用机制

Heroin dependence is a chronic and complex brain disease. Recent studies indicate 5-hydroxy tryptamine (5-HT) receptor genes may play important role in treatment of heroin dependence. High impulsivity predicts the switch to compulsive drug-taking. 5-HT receptor genes in molecular mechanisms of heroin dependence and impulsive behavior remains unclear. To seek treatment and prevention strategies, here we will investigate the association between impulsivity behavior and 5-HT system, by employing enrolling volunteers and rodent model. Our study will investigate the possible association among the structure of 5-HT gene family, impulsivity behavior and clinical characteristic, classify high and low impulsivity model with five-choice serial reaction tast (5-CSRTT), construct the model of heroin dependent, quantitate the 5-HT receptors with positron emission tomography (PET), select relevant agonists/antagonists. Our study may will lay strong foundation for the theoretical and practical basis.

海洛因依赖是一种慢性、复杂性中枢神经系统疾病。研究提示，5-羟色胺（5-HT）受体基因在海洛因依赖的治疗中可能具有重要前景。高冲动是药物依赖患者从强迫性寻觅发展为依赖的关键因素。然而，5-HT受体基因在海洛因依赖中的分子机制、与冲动性行为的相关性仍不清楚。所以对5-HT受体基因在海洛因依赖人群及大鼠冲动性行为中的分子机制进行研究，对揭示海洛因依赖病因、机制及诊治具有重要意义。项目通过5-HT受体基因遗传标记位点对海洛因依赖群体的临床特征、冲动性行为进行关联性研究；构建海洛因依赖大鼠模型，利用5项选择连续反应时间任务对海洛因依赖大鼠冲动性前后进行评估；对相关5-HT受体进行定量表达检测；选择相关激动剂/拮抗剂进行药理学干预研究，为揭示5-HT受体基因在海洛因依赖个体冲动性中的分子机制，寻求预防策略和诊断治疗奠定基础。

海洛因依赖是一种慢性、复发性脑病。以强迫性复吸、耐受和戒断综合症为特征。研究提示，5-羟色胺（5-HT）基因在海洛因成瘾中扮演重要作用。项目组对HTR1A、HTR1B、HTR2A、HTR3A、HTR3B、HTR3C、5-HTT、5-HT6及5-HT7共9个基因功能区包括启动子区、5’非翻译区、外显子区、3’非翻译区、3’侧翼区的多态性位点进行了分型，与海洛因成瘾进行单位点、单倍型关联分析，并对这9个基因进行了交互作用分析。单位点分析结果表明，HTR1A rs6294, HTR1B rs6297，HTR2A rs3125，rs3803189，及s7324017，HTR3B rs1176746，HTR3C rs6807362，HTR7 rs1418213和rs1891311，KTN1 rs945270，及 DCC rs2270954位点与海洛因成瘾密切相关。单倍型分析发现，C-T-C (block 4) 和G-C-G-C (block 5) 单倍型为危险单倍型，T-G-G (block 4) 为保护单倍型。基因交互作用研究发现，HTR3B×DCC，SLC6A4×HTR7×DCC，HTR3B×HTR7×DCC,HTR3B×DCC×HTR1A，HTR3B×HTR2A×HTR3C，HTR7×HTR2A×HTR3C，HTR1B×HTR3C×HTR2A，HTR3C×HTR2A×KTN1存在交互作用。海洛因成瘾对个体认知功能造成严重损害。最近证据表明，5-HT7R参与调解了认知控制和药物滥用行为。然而，5-HT7R在海洛因急性作用中对认知的影响尚未研究。我们进一步通过病毒敲减mPFC核团5-HT7R，发现可以显著改善急性海洛因引起的认知损害。通过5-CSRTT，对小鼠的注意力、冲动性、和强迫性进行了评估。其记忆力和活动量通过新物体识别、Y-迷宫及开场行为的方法进行评估。我们发现，5 mg/kg剂量的急性摄入会对注意力、冲动性和动机产生损害。mPFC 5-HT7R敲减的老鼠未发现对空间记忆、情景记忆和自主活动产生损害。mPFC 5-HT7R敲减的老鼠会选择性改善遗漏漏和成熟反应次数； mPFC 5-HT7R敲减的老鼠增加了持续性反应。5-HT7R敲减降低了NR1/CaMKII信号的磷酸化，表明，5-HT表明，5-HT7R和NMDA受体或许参与了急性海洛因认识损害。