冲动性行为与多巴胺系统在海洛因依赖中的分子机制

海洛因依赖是严重的社会和生物医学问题。研究表明，海洛因依赖与中枢神经系统多巴胺及其受体密切相关。然而，多巴胺系统在海洛因依赖中的具体作用机制远未阐明；冲动性行为是不同成瘾物质依赖者的标志性特征，最近研究提示，在可卡因依赖形成中扮演着重要角色，但是，在海洛因依赖发生过程中，其作用机制目前尚未见报道。因此，对海洛因依赖人群及大鼠的冲动性行为与多巴胺系统相关性机制进行研究，对寻求其治疗手段和预防策略具有非常重要的意义。项目通过海洛因依赖患者多巴胺系统基因结构特点与冲动性行为、临床表型相关性分析；通过5项选择连续反应时间任务（5-CSRTT）将大鼠区分为高冲动组和低冲动组，建立海洛因依赖大鼠模型；采用正电子发射断层扫描技术（PET）对活体大鼠脑区多巴胺递质及其受体进行定量分析；选择相关激动剂和拮抗剂进行干预研究，揭示冲动性行为和多巴胺系统在海洛因依赖中潜在机制，为其预防和诊治奠定理论和实践基础。

为了全面研究多巴胺受体基因与海洛因依赖患者冲动性行为的相关性，我们对367例海洛因依赖患者及372例正常对照样本的DRD1、DRD2、DRD3、DRD4与海洛因依赖的相关性及与海洛因依赖患者冲动性行为相关性进行了研究。结果发现，DRD1基因rs4867798、rs5326、rs265981、rs10063995与海洛因依赖存在相关性而与冲动性行为无关；DRD4基因−521C/T位点与海洛因依赖有关而与冲动性行为无关；DRD2基因rs6277、rs1076560与rs2283265位点与海洛因依赖存在相关性，其中rs6277位点与冲动性相关。DRD3与海洛因依赖冲动性尚待进一步评估。以上结果表明，海洛因依赖与多巴胺受体密切相关，海洛因依赖患者冲动性行为与DRD2基因可能存在相关性。. 建立了海洛因依赖大鼠模型，通过5项选择连续反应时间任务（5-CSRTT）对高冲动和低冲动的大鼠进行严格筛选和分组；并与多巴胺受体基因与冲动性行为进行了评估。通过对海洛因依赖大鼠DRD1与DRD3受体进行干预研究，对大鼠注意力、冲动性、认知灵活度、认知反应速度进行了检测，并对中脑边缘系统NAc-CPu-PFC脑区的D1样受体（DRD1、DRD5）和D2样受体（DRD2、DRD3、DRD4）表达进行了检测。结果发现慢性海洛因可显著降低大鼠注意力，提高其冲动性、削弱认知灵活度和认知反应速度，这一结果从不同角度反映了海洛因成瘾患者社会认知能力的缺失；DRD1受体可能参与并恶化了慢性海洛因所造成的认知障碍，而DRD3则在不同程度上可以改善相关认知功能；中脑奖赏系统中PFC、NAc和CPu中的D1样和D2样受体均参与了海洛因依赖后的认知改变过程，而NAc可能作用更为重要；在PFC、NAc和CPu中DRD1和DRD2、DRD3在海洛因依赖的认知改变中可能是一个关键的调控位点。. 进一步，我们利用DRD1-/-敲除小鼠与DRD3-/-敲除小鼠模型，对海洛因依赖前后的OFT、FST及CPP实验进行了评估，同时我们通过5-CSRTT实验对冲动性行为指标（反应准确率、反应遗漏率、完成测试数及不成熟反应次数）进行了评估。结果发现D1受体缺失使冲动行为严重受损，提示D1是冲动性形成的关键；海洛因必须通过D1受体影响冲动性，而D3受体对冲动性无明显作用；海洛因可能激活D1受体功能来增高个体冲动性