TaClo介导的纹状体炎性反应在帕金森病发病机制中的研究

2008年我们发现长时间接触三氯乙烯(TCE)可导致帕金森病（PD）；大鼠口服TCE6周可引起中脑线粒体复合体I损害、纹状体黑质纤维变性和多巴胺能神经元破坏，其机制不明。TaClo是TCE的体内代谢产物,由于具有与公认的导致PD的化合物MPTP相似的分子结构，而且易于在脑中蓄积，它在PD进程中可能发挥的作用引起了我们的关注。本课题在前期体外研究基础上，拟研究纹状体内注射TaClo后，SNpc处多巴胺能神经元的选择性破坏，纹状体内多巴胺水平的降低，以及运动活性的损伤；观察继发的一系列病理学改变：小胶质细胞激活、铁离子水平升高；研究COX-2介导的炎性过程是否能够导致多巴胺能神经元破坏，并引起氧化应激反应的升高、蛋白聚集及细胞凋亡通路的激活，进而探讨纹状体炎症反应在帕金森病进程中的作用机制。本研究的完成将初步揭示环境致感因素TCE体内代谢产物TaClo在帕金森病发生发展中的作用及其机制。

帕金森病是进行性的神经退行性运动障碍疾病，其发病与年龄相关，60岁以上的人群患病率约为1%-2%。环境因素和基因遗传因素都被认为是帕金森病的致病因素，直到现在，帕金森病的病因及潜在的分子机制仍尚未明确。2008年我们的研究发现长时间接触三氯乙烯(TCE)可导致帕金森病（PD）；大鼠口服TCE6周可引起中脑线粒体复合体I损害、纹状体黑质纤维变性和多巴胺能神经元破坏，其机制不明。TaClo是TCE的体内代谢产物,由于具有与公认的导致PD的化合物MPTP相似的分子结构，而且易于在脑中蓄积，它在PD进程中可能发挥的作用引起了我们的关注。本课题在前期体外研究基础上，向Wistar大鼠纹状体内注射TaClo后，发现黑质致密部（SNpc）处多巴胺能神经元被选择性破坏，纹状体内多巴胺水平降低，大鼠发生运动活性损伤；病理学方面发生的改变有：小胶质细胞激活和铁离子水平升高；进一步的研究表明COX-2介导的炎性过程参与了多巴胺能神经元破坏，并引起氧化应激反应的升高以及细胞凋亡通路的激活，初步证明了纹状体炎症反应在帕金森病进程中起到了一定的促进作用。本研究的完成初步揭示了环境致感因素TCE体内代谢产物TaClo在帕金森病发生发展中的作用及其机制。