肺癌细胞蜕变成肺癌内皮细胞穿过血管屏障进入血道循环：癌症转移的新伎俩！

Metastasis is the leading cause of cancer-related death in the world, so uncover the underlying mechanism has gained its importance. Tumor cells get the ability of migration and invasion, transmigrate the vascular wall, assess in the blood circulation are the key steps of metastasis. Some recent study revealed tumor derived endothelial cells(TDECs), originated from the tumor cells, not only imitated the morphology of endothelial cells, but also gained great capability of migration and invasion. We have reasons to believe that this kind of cells can pass though the vascular barrier much easier, even mediate the metastasis of cancer cells. Our previous research work also found that the lung cancer cells can converse into TDECs. In this regard, we propose a hypothesis: the lung cancer cells can converse into lung TDECs, pass though the blood vessel, assess in the blood circulation and colonize in distance, finally achieve metastasis. Further studies have detect the presence of TDECs in the peripheral blood of patients suffer from tumor metastasis. This founding provided more direct evidence for our hypothesis. This project is going to assess the relationship between TDECs and metastasis rate of lung cancer, then investigate the metastatic potential of TDECs, reduce metastasis by inhibiting tumor cells conversed into TDECs at last. This research will open a new horizon for mechanism of lung cancer metastasis and provide a new way to reduce it.

转移是恶性肿瘤患者死亡的首要原因，了解转移的机制迫在眉睫。肿瘤获得迁移和侵袭能力，突破内皮细胞屏障，进入血液循环是转移的关键。我们关注到肿瘤细胞可转化成肿瘤内皮细胞，后者具备内皮细胞的形态和表型，且迁移、侵袭能力更强。前期实验中我们也发现肺癌细胞可以转化成肺癌内皮细胞。由此我们提出设想：肺癌细胞转化成肺癌内皮细胞，获得迁移、侵袭能力，并伪装成正常内皮细胞，穿过血管屏障进入血液循环，以肺癌细胞- - 肺癌内皮细胞（穿壁入血）- - 肺癌细胞（定植转移）的过程实现金蝉脱壳式的转移。癌症患者的外周血中发现了肿瘤内皮细胞则直接佐证了我们的设想。本项目拟从临床和动物实验了解肺癌内皮细胞与转移的关系，接着探讨肺癌细胞转化为肺癌内皮细胞而具备的转移潜能，最后研究阻断肺癌细胞的转化可以抑制转移，为解释转移的发生机制和防治转移提供理论依据。

转移是恶性肿瘤患者死亡的首要原因，阐明转移的机制是我们急需解决的问题。有研究发现肿瘤细胞在某些刺激下可获得内皮细胞的表型及功能，进而获得更高的转移潜能，在内皮样伪装下轻松突破血管屏障，进入血液循环。研究肿瘤细胞如何获得内皮表型，可以为临床抗血管生成治疗及防治转移提供新的思路。本项目完整而有力地证实了立项时的假设，肺癌细胞可以通过获得内皮表型对血管欺骗进而获得转移能力，并通过临床样本进行了证实。本课题研究结果显示：1. 使用H2O2作用于肺癌细胞A549及H460后，细胞中ETS-1表达升高，并出现内皮表型vWF的表达，肿瘤细胞的成管能力显著增加，其迁移、侵袭能力随之显著提高。而沉默ETS-1后，同样用H2O2作用于这两种细胞，不再表达内皮表型。2. 使用慢病毒转染上调H460细胞中ETS-1后，细胞出现内皮表型vWF、VE-Cadherin的表达，成管能力显著增强，并出现内皮细胞特异性的摄取DiL-ac-LDL及Lectin的功能，迁移、侵袭能力显著提高；动物实验发现上调ETS-1的细胞肺原位移植瘤出现肝转移的数量显著升高。3. 87例肺癌临床标本中检测ETS-1的表达，发现其在癌组织中的表达显著高于癌旁组织，且表达水平与肿瘤大小、T分期、N分期及临床分期呈正相关，与微血管密度正相关，而与总生存期呈负相关。4. 回顾性分析使用低剂量阿帕替尼口服治疗的30例化疗耐药的晚期头颈肿瘤、妇科肿瘤、消化肿瘤的患者，25例成功入组的患者中，部分缓解6例（24%），病情稳定12例（48%），总疾病缓解率达72%，且副作用在可接受范围内。以上结果表明，ETS-1可促进肺癌细胞获得内皮表型及功能，并进一步使其获得更强的转移能力，这可能是肺癌血管新生及转移的一个新机制。本研究为临床治疗肺癌提供了新的思路，为下一步开展抗血管生成及防治转移治疗提供了新的靶点。