金属配合物对错配DNA序列的识别：模型的建立与分子模拟

Mismatches in DNA can arise during replication. If not corrected, the mismatches may lead to point mutations in subsequent replication. Deficiencies in mismatch repair increase the rate of mutation and subsequently the risk of developing cancer. The first step of the mismatch repair is the recognition of the mispair. The transition metal complexes, which bind at specific DNA sequences can selectively target mismatches in nucleic acids. Molecular mechanic and molecular dynamic simulation can help us to study the recognition mechanism of metal complexes binding to nucleic acids fragments. Here, we will study DNA mismatch recognition by metal complexes by a novel polarizable force field (ABEEMσπ/MM).

DNA在复制过程中会产生碱基错配, 如果没有及时修复, 这些含有错配DNA 的细胞就会成为致病的内因, 引发各种疾病, 例如癌症. 而修复之前, 这些错配的核酸如何被识别是至关重要的问题。能够与DNA特定序列相结合的过渡态金属配合物能够识别核酸中的错配位点。采用分子力学以及分子动力学模拟，有助于我们研究小分子对错配碱基对的识别机理。这里我们将利用新型浮动电荷力场（ABEEMσπ/MM）研究金属配合物对含错配碱基对的DNA序列的识别作用。

DNA碱基的错配是一类很危险的DNA 损伤，它会将错误的信息遗传下去，进而引发各种疾病，例如癌症。设计对DNA具有序列选择性识别的小分子，是研究新型基因选择药物的前提。理论模拟已成为探讨分子体系结构和能量等性质的重要方法。目前用于研究核酸的分子力场大多采用固定电荷模型，忽略了体系的静电极化和电荷效应。发展新一代极化力场，研究小分子对DNA错配位点的识别机理具有重要的理论意义和实用价值。.基于Yang等提出的原子-键电负性均衡方法融合进分子力学，我们加入金属、配体等新结构的原子类型，建立了应用于金属配合物-核酸体系的ABEEMσπ/MM浮动电荷力场。通过拟合从头算方法下的金属配合物电荷分布及结构等性质得到相关参数。我们利用新的势能函数和参数进行分子模拟，从电荷分布、能量、结构等角度分析不同金属配合物对DNA错配碱基对的识别作用。我们发现具有正八面体结构的Ru配合物插入DNA序列时具有明显的沟选择性和位点选择性。比较短小的主配体如phen、dpq等宜从大沟识别DNA的错配位点，而主配体带有极化基团NH2、NO2的配合物宜从小沟与错配位点结合。本课题的研究为DNA的模拟提供新的方法，也为新型抗癌药物的研发提供理论支持。