雷帕霉素联合sTNFRI-IgGFc电-基因修饰树突状细胞诱导鼠肺移植免疫耐受的作用及机制研究

排斥反应是影响肺移植受者长期存活的主要障碍。本项目拟通过修饰树突状细胞（DC）使其维持非成熟状态以阻断其抗原提呈功能，从而诱导肺移植受者免疫耐受，提高受者长期生存率。我们的前期研究发现脂质体介导的sTNFRI-IgGFc基因转染能有效中和移植肺组织中可溶性肿瘤坏死因子-α（TNF-α），减轻缺血再灌注损伤。在此基础上，本项目首先将雷帕霉素（Rapa）和可溶性肿瘤坏死因子受体I-IgGFc（sTNFRI-IgGFc）基因修饰DC，使其维持非成熟状态，从而比较非成熟DC和成熟DC表型特征和抗原提呈功能的差异；进一步通过负载供、受体抗原的非成熟DC干预受体T细胞的直接和间接识别途径，观察诱导同种异体肺移植免疫耐受的体内效果，从而阐明非成熟DC诱导免疫耐受的机制。通过本研究以期为肺移植免疫耐受的发生机制提供新理论，并为今后临床肺移植排斥反应的防治提供全新的思路。

目前，肺移植已成为许多终末期肺病唯一有效的治疗手段。然而，为了避免移植排斥反应，移植物受者必须终身服用免疫抑制药物。虽然其在短期生存方面有效，但其非特异性反应和其他不良影响对移植物的长期存活产生了巨大的消极后果。因此，建立并维持对供者抗原特异性免疫耐受的方法可能是解决器官移植排斥反应的根本方法。本研究运用改良三袖套管法完善了大鼠左肺原位移植的动物模型，进一步提高了模型的成功率及稳定性；通过微电场网技术提高了脂质体介导sTNFRI-IgGFc基因转染的转染效率，有效维持树突状细胞（DC细胞）的非成熟状态，从而提高其耐受原性、降低免疫原性，有效诱导大鼠同种异体肺移植的免疫耐受，改善了受鼠的长期存活率；本研究采用的微电场技术可以为今后开展安全高效的基因治疗提供一定的理论依据。在本研究的基础上可进一步深化肺移植移植免疫耐受等方面的实验研究，为今后大动物或人类肺移植免疫耐受机制的研究提供理论依据。