基于生物通路的类风湿性关节炎相关风险因子识别及其调控机制研究

Rheumatoid arthritis (RA) is a common autoimmune disease, whose etiology is complex and the morbidity is high. Our research group always works on the identification of risk factors for RA and has identified some risk single nucleotide polymorphisms (SNPs), risk genes and risk pathways which are associated with RA by genome-wide association study (GWAS). However, the mechanism of these risk factors and RA is still unclear. So these identified risk factors can not fully explain the complex pathogenesis of RA. Therefore, in this study, we will use system biology methods to identify the high risk RA-related pathways by integrative analysis of the GWAS and high-throughput gene expression analysis based on our previous researches, and then identify SNPs which can regulate gene expression based on the identified risk pathways. These SNPs which can regulate gene expression are divided into cis- regulatory SNPs and trans-regulatory SNPs. Finally, we will carry out the experiments to verify these regulatory SNPs and identify them in Chinese northern population. The accomplishment of this project can provide explanation for the complex molecular mechanism of RA, but also can help the clinic diagnosis and treatment of RA.

类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）是一种常见的自身免疫性疾病，其病因复杂、致残率高。课题组前期一直从事RA风险因素识别的相关工作，通过基因组范围的关联研究识别出一些RA相关的风险位点、风险基因及风险通路。但是，这些SNP位点或者基因对RA的作用机制仍不明确，进而也不能充分解释RA复杂的发病机制。因此本项目将在前期研究基础上，整合基因组范围的遗传关联研究和高通量基因表达分析，利用系统生物学的方法识别RA相关风险通路；并基于RA风险通路识别与基因表达存在调控关系的SNP位点（cis调控关系及trans调控关系）；并在中国北方人群中进行实验验证，进而确定中国北方人群中与表达相关的SNP位点。本项目的完成可以为RA复杂的分子机制提供解释，同时也可以辅助临床对RA开展诊断和治疗，实现一定的应用价值。

类风湿性关节炎（Rheumatoid arthritis, RA）是一种常见的自身免疫性疾病，其病因复杂、致残率高。在国家自然科学基金青年项目《基于生物通路的类风湿性关节炎相关风险因子识别及其调控机制研究》的大力支持下，自2016年9月开始，我们开展了类风湿性关节炎风险因子及生物通路识别的相关工作，并取得了一定的成绩。课题组前期一直致力于RA遗传变异风险因素的挖掘工作，本项目在前期研究基础上，充分考虑不同组学数据之间的协同性、联系性，我们顺利完成计划的研究内容，也开展了一些扩展性研究。主要开展了以下研究内容：（1）开发了基因组范围的遗传关联研究和高通量基因表达分析研究的整合分析技术，识别了RA相关的基因和风险通路，并结合eQTL数据信息，识别出与基因表达相关的SNP位点；（2）将整合分析策略扩展到其他疾病的研究，完成了帕金森病（PD）的生物学通路识别并发现PD和RA有共享通路；（3）开发了表观遗传关联研究数据库EWASdb和表观遗传关联研究分析软件EWAS2.0，并对689个样本的病例对照的RA甲基化数据（354 RA 患者和335健康个体）进行了分析，识别了甲基化相关的基因和通路；（4）完成RA遗传关联研究数据的独立SNP识别工作。. 相关内容的结果发表在国际知名期刊上，共发表论文6篇。项目研究中开发的整合关联研究和基因表达研究的分析策略和独立SNP识别方法同样可以用于其他疾病的研究；开发的表观遗传关联研究（EWAS）数据库EWASdb是第一个综合性的EWAS数据库，迄今已被43个国家的研究人员搜索或下载，将成为一种有价值的资源，对疾病/表型的表观遗传学研究有重要贡献，具有潜在的应用价值。开发的表观遗传关联研究软件EWAS2.0将成为一个流行的软件，并在未来的表观基因组相关研究中得到广泛的应用。这些重要的研究结果都将为其他疾病的研究提供借鉴和帮助。