全基因组范围内类风湿性关节炎相关风险因子挖掘及药物靶点识别

挖掘类风湿性关节炎相关的风险因子及预测药物靶点对于类风湿性关节炎的发病机制探索及其诊断、治疗至关重要。本研究将生物信息融合技术用于RA风险因素挖掘及药物靶点发现：（1）完善全基因组范围内关联分析研究策略，识别类风湿性关节炎（RA）风险SNP，风险单体型，风险基因，并采用meta分析进行整合研究；（2）构建SNP-SNP，单体型-单体型协同网络，通过挖掘网络模块来鉴别微效基因，识别RA风险通路及风险子通路，进而从系统水平揭示RA发病机制；（3）建立人类疾病网络研究RA与其他疾病的关系，建立药物靶点网络研究RA相关药靶与其他疾病药靶的关系；（4）采用基于机器学习和遗传算法的新策略识别RA潜在的药物靶点。该项目对于揭示RA发病机制及其药物作用机制将具有重大意义。

一、 完成任务情况 .本项目按原计划执行。本课题的研究经过课题组成员一年的努力工作，已于2012年底圆满完成原计划内容，并对原项目作了一些更加深入的扩展性研究工作，主要内容如下：.1．为了全面整合分散在文献中的与类风湿性关节炎（RA）相关风险位点数据信息，从而系统研究RA的遗传易感因素，构建了迄今为止最全面的RA相关风险位点数据查询平台（DRAP）。同时我们依据该数据库完成了125个RA相关SNP的meta分析，综合评估这些多态与RA的相关性。该数据库已申请软件著作权，该研究论文已发表于SCI杂志。.2．开展了全基因组范围内RA风险基因及风险通路识别研究。我们依据候选基因与已知基因在序列motif、表达调控等方面的相似性对候选基因进行预测。同时结合eQTL数据，我们也开展了通过构建基因-基因网络来预测RA风险基因的研究工作；进一步地，我们开展了基于免疫疾病风险子通路关联网络的RA风险子通路挖掘以及基于SNP风险性构建打分函数挖掘RA风险通路的研究工作。.3．使用HapMap提供的11个群体、超过100万的SNP数据，研究了人类基因区域的连锁不平衡（LD）模式，研究LD模式与基因功能类的关系；评估了GO（Gene Ontology）数据库中共4,875个功能基因集的群体差异性。同时我们也研究了RA的LD模式的群体差异性。.4．我们开展的方法学研究包括通路基因富集程度分析方法以及基于表达谱的基因集富集分析方法，这两项工作研究论文分别发表文章于SCI杂志，并都将算法开发成开源R语言程序包供研究者分析使用。.二、 取得研究成果 . 本项目研究期间共开发数据库一套（已申请软件著作权），发表SCI收录论文5篇（SCI影响因子>3的论文3篇），核心期刊1篇，均已按规定标注基金资助。主要结果发表在生命科学杂志：《Plos ONE》、《FEBS Journal》、《Journal of human genetics》。.三、课题扩展与延续情况在完成课题原计划的基础上，我们将进一步扩展该课题的研究：. 采用生物信息学融合技术，进一步优化我们挖掘得到的RA相关基因、RA相关通路，增加其可靠性，并进一步予以生物学实验证实；进一步基于网络知识研究RA相关基因及相关通路；进一步探索RA相关基因及自身免疫性疾病基因的LD模式群体间遗传差异。