用QM/MM方法研究DNA甲基化衍生物激发态动力学及其主动去甲基化机制

The methylation of DNA nucleobases is an important epigenetic phenomenon, which plays significant roles in many fields such as genomic imprinting, DNA damage, and exogenous DNA silence. DNA demethylation can not only repair the damage of DNA bases, but also play important roles in transcriptional activation of silenced genes. Compared with the rich experimental studies, the theoretical calculations on the DNA methylation and demethylation mechanisms are very few. This project will mainly employ the multireference ab initio theory (CASSCF and CASPT2) along with the density functional theory (DFT), to shed deep light on the excited state dynamics and global demethylation mechanisms of several methylation derivatives of DNA bases. Extensive QM/MM calculations and QM/MM-based MD simulations will be used to calculate their excited state lifetimes and nonradiative decay channels, and to evaluate the effect of solvent on their excited state dynamics properties. In addition, this project will explore in detail the global demethylation mechanisms of these methylated DNA nucleobases in the protein environment. The main motivation of this project is to explain, support and verify the experiments at the QM/MM MD level.

DNA碱基甲基化是一种非常重要的表观遗传现象，在基因印记、DNA损伤、外源DNA沉默等方面发挥着关键作用。DNA去甲基化不但能修复DNA碱基的损伤，还对沉默基因的转录激活起着重要作用。实验上，对DNA碱基甲基化及其去甲基化机制的研究很多，但是相应的理论计算非常少。本项目将主要采用多参考的从头计算理论（CASSCF和CASPT2），并结合密度泛函理论（DFT），对几种DNA碱基甲基化衍生物的激发态动力学及其主动去甲基化机制进行深入的QM/MM计算和QM/MM动力学模拟。准确预测它们的激发态寿命、无辐射失活通道等动力学信息，考察溶剂对它们激发态动力学性质的影响。详细探讨DNA碱基在蛋白质环境下的主动去甲基化机制。在QM/MM MD水平上解释已有的实验结论，并为实验研究提供理论支持和印证。

近年来，DNA碱基甲基化问题一直备受人们的关注。本项目旨在研究DNA碱基甲基化衍生物在水溶液中的光物理性质。光物理是化学和生物学中最基本、最重要的反应之一，在分子开关、激光染料、有机发光二极管等诸多领域都具有大量的应用价值。对DNA碱基甲基化衍生物以及相关体系的光物理性质开展系统的理论研究，不仅能揭示其微观反应机理，还有助于发现一些新型高效的化合物。围绕这一主要目的，三年来我们课题组共研究了三大类体系的光物理机制，得到了以下主要结论：（1）阐明了DNA碱基甲基化衍生物的无辐射失活本质。在气相和水溶液两种环境下，比较了9-甲基次黄嘌呤的无辐射失活过程；揭示了9-甲基次黄嘌呤与周围水分子形成的分子间氢键对其光物理性质的影响；证实了甲基的引入能够显著改变它的无辐射失活寿命。（2）比较了羟基型和氨基型分子内氢键分子的光物理性质。研究结果表明，当设计新的羟基型激发态分子内质子转移分子时，引入更多的π电子基团是非常必要的；通过在氨基上引入不同的供电子或吸电子基团，可以调控荧光的类型及其发光颜色，因此在照明领域具有潜在的应用价值。（3）理论设计出几种新的热活化延迟荧光分子。在实验合成出来具有较好热活化延迟荧光性能的分子基础上，理论设计出几种新分子，比较了它们性质上的差异；与实验分子相比，新设计的分子都具有更好的热活化延迟荧光性质，是潜在的热活化延迟荧光发光体。综上所述，这些研究成果不仅能揭示实验现象，还能设计出性能更好的新分子，进一步指导实验合成。