蛋白质折叠和功能性变构机理的理论研究

蛋白质天然结构及其所固有的动力学特性对蛋白质折叠和蛋白质功能性变构具有重要作用。本项目在传统弹性网络模型基础上，考虑蛋白质序列信息、残基侧链信息、残基间相互作用特异性、溶剂效应等，发展有效分析蛋白质结构柔性的理论模型。在此基础上，结合正则模分析、朗之万动力学、蒙特卡罗模拟，以及全原子动力学模拟等手段，从动力学的角度，考察蛋白质天然结构的柔性，建立能够有效刻画残基在蛋白质局部和整体结构中柔性的物理参量，探讨蛋白质结构柔性与蛋白质折叠/去折叠事件的次序之间的内在联系，通过对蛋白质柔性分析来识别折叠核和功能位点，为揭示蛋白质折叠机理提供有益探索。并通过对蛋白质天然结构动力学特性的分析，研究蛋白质变构的微观机制，通过对残基运动的协同性分析，识别蛋白质变构过程中的重要残基，从残基水平上，揭示蛋白质内部信号传递的机制，为进一步理解蛋白质结构－功能关系提供有益探索。

蛋白质折叠和变构机制是结构生物学领域有待解决的重要科学问题，具有重要的理论和现实意义。蛋白质天然拓扑结构及其固有动力学特性在蛋白质折叠和蛋白质功能性变构中发挥着重要作用。本项目旨在构建有效的粗粒化模型，分析蛋白质天然结构本身所固有的柔性，探讨蛋白质结构动力学特性与蛋白质折叠和变构之间的内在关系。主要研究结果如下：基于弹性网络模型，探讨了蛋白质结构本身所固有的动力学特性对其去折叠过程的重要影响，建立了通过蛋白质结构柔性分析来预测去折叠过程的方法。基于热力学统计物理原理，发展了一个基于弹性网络模型的热力学方法，成功用于蛋白质构象转变中关键残基的识别。将静电相互作用加入到传统粗粒化Gō模型中，探讨了静电残基突变对冷激蛋白热稳定性和折叠动力学的影响。利用复杂网络理论，构建了蛋白质氨基酸网络，探讨了蛋白质天然拓扑结构与其折叠动力学之间的关系。此外，利用分子动力学模拟，研究了关键残基突变对嗜热蛋白Sso7d结构柔性和去折叠路径的影响。并构建了一种有效的氨基酸-核苷酸统计势，可以用于蛋白质—RNA识别研究。我们的研究有助于更好地理解蛋白质折叠/去折叠和蛋白质变构的物理机制。较好的完成了该项目的研究计划，在国内外核心期刊发表学术论文7篇，其中SCI收录6篇。