基于粗粒化模型的蛋白质变构机制研究

Allostery is a fundamental way to regulate the function of proteins, which play an important role in many biological processes. However, the mechanism of protein allostery is not well understood, which is an important unresolved problem in the area of structural biology. The aim of this project is to develop effective theoritical methods, based on the elastic network model and Gō, for identifying the key residues involved in protein allostery and the transduction pathway of the allosteric signal, and also for investigating the response process in the protein to the allosteric signal. The following subjects will be studied. The correlation of the mean-square fluctuation in the spring length between different pairwise residues will be analysized, and the key residues and pathway for protein allostery can be identified based on the correlation analysis. This correlation essentially reflect the energy coupling between these residues. This method is more effective than the conventional method that is based on the correlation analysis of residue fluctuations. Besides that, we will develop a perturbation method based on the thermodynamic theory to identify the key residues involved in protein allostery, in which the allosteric effector, the ligand and the detailed conformational change in allostery are explicitly considered in the method. Moreover, the elastic network model and Gō model will be improved and optimized, and then the response process in the protein to the allosteric signal will be simulated by the optimized model combinding with an appropriate simulation method. Based on the simulation, we will investigate how the large-scale allosteric motion is triggered by the perturbation on the local region in the proteins. These above studies are helpful for our understanding the mechanism of protein allostery.

变构效应可以对蛋白质功能进行有效的调控，在很多生物学过程中都发挥着重要的作用。目前，蛋白质的变构机制还不是很清楚，是结构生物学领域有待解决的重要科学问题。本项目基于弹性网络模型和Gō模型，建立和发展有效的理论分析方法，识别蛋白质变构中的关键残基以及变构信号的传递路径，研究蛋白质体系对变构信号的响应过程。主要研究内容包括：通过分析不同残基间弹簧长度方均涨落之间的关联性，识别变构中的关键残基和变构路径，这种关联性本质上反映了残基间能量上的耦合，比传统基于残基涨落的关联性分析更为有效。同时，发展显含地考虑变构效应因子、配体分子以及变构前后体系具体构象改变的基于热力学理论的微扰方法，识别蛋白质变构的关键残基。此外，对弹性网络模型和Gō模型进行改进和优化，在此基础上，采用一定的分子模拟方法，模拟体系对变构信号的响应过程，揭示蛋白质的局部结构扰动如何导致体系的变构运动，加深我们对蛋白质变构机制的认识。

变构效应是对蛋白质功能进行调控的有效方式，在众多生命过程中发挥着重要的作用。当变构分子结合到蛋白质的变构位点后，能够引起蛋白质活性部位结构或动力学性质的变化，进而影响蛋白质的功能。蛋白质中变构因子的结合部位与蛋白质的活性部位常常相距较远，如何从蛋白质结构出发预测其功能性运动，识别变构位点、变构路径和关键残基，是结构生物学领域有待解决的重要科学问题。通过本项目的资助，我们基于蛋白质三维结构构建了粗粒化模型，在此基础上建立和发展了多个有效的理论方法，成功用于蛋白质功能性运动和变构过程研究，以及变构位点和关键残基的识别研究。主要研究成果包括：基于弹性网络模型，提出了一种有效的热力学方法，通过计算残基微扰对蛋白质-配体结合自由能的影响，来识别体系变构的关键残基；在粗粒化模型的基础上，基于统计物理学理论，发展了一种识别蛋白质表面变构位点的有效方法。该方法通过计算蛋白质表面不同部位与活性位点之间的热力学耦合来识别变构位点；在弹性网络模型的基础上，对传统的基于笛卡尔坐标空间的正则模分析方法进行了改进，通过引入与蛋白质功能相关的分子内坐标，发展了一种对蛋白质的功能性运动和变构过程分析的有效方法；基于粗粒化模型研究了抗体McPC603以及淀粉蔗糖酶结构的动力学性质，并采用我们所发展的迭代的弹性网络模型方法研究了其去折叠过程；此外，利用自适应各向异性网络模型，在残基水平上模拟了脂质A和葡萄糖转运蛋白的功能性运动和长程变构过程；另外，构建了多肽链修饰的金团簇纳米颗粒，采用分子动力学模拟，研究了金团簇颗粒与TrxR1蛋白结合过程中的构象变化。本项目较好的完成了所提出的研究计划，我们的研究有助于更好地理解蛋白质功能性运动和长程变构的物理机制，为蛋白质的功能改造和药物设计提供有价值的信息。