IL-17F在原发性干燥综合征中的致病作用及机制研究

Primary Sjögren’s Syndrome (pSS) is one of the most common autoimmune diseases. Previous studies have shown that Th17 plays an important role in the pathogenesis of pSS, but the precise mechanism of Th17 on the multi-organ involvements is still elusive. Recently, our group first reported that IL-17F was significantly elevated in pSS and associated with autoantibody reactions and multi-organ involvements, and was more clinically relevant than IL-17A. Our further study has found that IL-17F could promote the differentiation and activation of pathogenic Tfh cells, indicating that IL-17F might play a critical role in the pathogenesis, especially the elevated autoantibody reactions of pSS. In this study, we are going to investigate the pathogenic activities, regulatory molecules and signaling pathways of IL-17F on the differentiation and pathogenic effects of Tfh in pSS in a series of studies in molecule experiments, cell culture systems, animal models and clinical association analysis, by using IL-17F knock-out mouse model of experimental Sjögren’s syndrome. This study will reveal the pathogenic roles of IL-17F in pSS, and may provide novel therapeutic targets for the treatment of pSS.

原发性干燥综合征（pSS）是发病率最高的系统性自身免疫性疾病之一。大量研究表明Th17在pSS发病中起着重要作用，但它在pSS多系统受累中的作用还有待进一步阐明。本课题组首次在pSS患者体内发现IL-17F显著升高，且与患者的自身抗体反应及多系统受累密切相关，并且与IL-17A相比，IL-17F与疾病的严重程度关系更密切。进一步研究发现IL-17F可促进Tfh的分化、增强Tfh的功能，因此IL-17F可能在pSS发病尤其是过度活化的自身抗体反应中发挥关键作用。本项目将利用IL-17F敲除的干燥综合征小鼠模型，通过系统的分子实验、细胞实验、动物实验和针对患者的临床研究，探讨pSS中IL-17F对Tfh的分化及功能的影响及具体的调控机制，从而明确IL-17F在pSS中的致病作用，为探索pSS新的治疗靶标提供前期实验依据。

原发性干燥综合征（pSS）是一种常见的系统性自身免疫性疾病。大量研究表明，Th17在pSS的发病和疾病进展中起着重要作用，其中IL-17F与pSS的多系统受累及疾病活动度相关。本课题首先运用CD4+T细胞与B细胞的共培养体系，在体外层面验证了IL-17F可促进Tfh及B细胞的致病性分化及免疫球蛋白的产生。而后利用IL-17F KO的干燥小鼠模型，在体内层面证实了IL-17F是干燥综合征中重要的致病分子，并且主要通过促进Tfh细胞及GCB细胞的增殖分化从而参与pSS的致病，为后续研究靶向干预IL-17F以治疗干燥综合征的治疗策略奠定了坚实的科学基础及实验依据。同时，本课题组还发现了IL-17E在pSS的血清及颌下腺淋巴细胞浸润灶中明显升高并与多系统受累相关，揭示了IL-17E在干燥综合征发病中的意义，为后续系统研究Th17家族成员在自身免疫性疾病中的致病机制提供了理论基础及实验依据。此外，本课题组还发现了多个与pSS疾病活动度及疗效判断的生物标志物，具有进一步转化应用的潜力。...，