Stathmin-1调控胎盘滋养层细胞增殖和迁移的机制

Trophoblast proliferation, migration and adequate invasion to decidua is critical for implantation and development of early-stage embryos. Recently, our group found that stathmin-1 (STMN1) plays a key role in modulating trophoblast proliferation and migration by interacting with matrix metalloproteinases (MMPs), caderins and decidual macrophage subsets, and found that there are plenty of T follicular helper (Tfh) cells at the feto-maternal microenvironment. The phenotype and function of these cells was preliminarily investigated. However, the detailed mechanism remains to be clarified. Herein, we aim to clarify the mechanisms by which STMN1 and other candidate molecules interact with decidual macrophage and Tfh cell subsets and transduce cell signals to modulate trophoblast functions, and clarify their relationship with pregnancy-related disorders. Specific enhancing and inhibiting techniques including RNA interfering, together with megnetic-affinity cell sorting and transwell coculture techniques will be used as major methods, while clinical samples, animal models and cell culture systems will be used as materials in our researches. The expected findings will provide evidence and surely be beneficial for improving prevention, diagnosis and treatment of pregnancy-related disorders.

滋养层细胞生理性增殖、迁移和对蜕膜的适度侵蚀，是确保胚胎着床和早期发育的关键。此过程异常将导致死胎、妊娠高血压综合征、早产和滋养层细胞疾病等。申请人和课题组近年在国家杰出青年科学基金等资助下研究发现，stathmin-1(STMN1)通过与基质金属蛋白酶、钙连蛋白等分子以及蜕膜巨噬细胞相互作用，调控滋养层细胞增殖和迁移。此外发现母-胎界面存在滤泡辅助性T(Tfh)细胞，并对其表型和功能进行了初步研究。详细功能和调控机制尚未阐明。本项目拟在此基础上深入研究，采用RNA干扰、特异性增强或抑制技术、磁珠亲和细胞分选和Transwell细胞共培养技术等，利用临床样本、模式动物或细胞培养系统，逐步阐明STMN1等候选分子对蜕膜巨噬细胞、Tfh细胞功能的影响，解析信息转导通路上、下游关键因素相互关系，逐步阐明滋养层细胞功能及其调控机制，为提高妊娠相关疾病预防和诊治水平提供科学依据。

研究背景：针对妊娠相关疾病，从母-胎免疫角度对其发病机制进行研究，为相关疾病预防和诊治水平的提高提供实验依据。.主要研究内容：1、系统研究（myeloid-derived suppressor cell, MDSC）抑制蜕膜自然杀伤细胞毒性作用的机制。2、系统研究自发性流产小鼠蜕膜MO-MDSCs表型和功能。3、系统研究(eukaryotic translation initiation factor 5A1, EIF5A1)调控滋养层细胞迁移和侵袭功能的机制。4、系统研究蜕膜CD4+ T细胞亚群效应-记忆细胞表型和功能。.重要结果和关键数据：1、妊娠过程中MDSCs以时间依赖性模式在蜕膜内聚集，但是在自发性流产小鼠上述细胞数量与对照组相比显著减少。此外，在自发性流产小鼠MDSCs中ARG-1、iNOS、IL-10和TGF-β水平均显著下降，而蜕膜NK细胞细胞毒性显著增强。这些结果提示：MDSCs细胞数量减少、以及ARG-1、iNOS、IL-10和TGF-β水平显著下降，可能与自发性流产的发病机制相关。2、与对照组相比，有3409种基因在自发性流产小鼠来源的MO-MDSCs中上调表达，1539种基因表达下调。提示：在MO-MDSCs中基因差异表达的特征可能与母-胎免疫耐受的建立、维持和妊娠成功相关。3、这项研究提示EIF5A1通过直接结合ARAF mRNA而上调ARAF在滋养层细胞的表达，并增强整合素/ERK信号转导，促进滋养层细胞迁移和侵袭。EIF5A1或ARAF在滋养层细胞表达水平不足或功能不全，在某些复发性流产或子痫前期等患者的发病机制中具有重要意义。4、本研究发现，蜕膜CD4+ T细胞转录组学特征独特，显著不同于外周血CD4+ T细胞。蜕膜CD4+ T细胞上调免疫调节过程中活跃的1695种基因的表达水平，下调在mRNA分解过程中发挥主要作用的1011种基因的表达水平。此外，这些细胞大多处于细胞周期的M期，在活化、增殖和产生细胞因子等方面表现活跃，并且呈现效应-记忆细胞表型和包含有Th1、Th17和Treg细胞亚群等异质性特征。5、其他科学发现。.科学意义：逐步阐明了母-胎免疫与妊娠相关疾病发病机制的关系，为提高疾病的预防和诊治针对性，提供了实验依据。.标注资助论文：项目负责人做为通讯作者或共同通讯作者共发表标注资助的SCI收录论文5篇。