抗糖尿病钒配合物对Aβ蛋白损伤神经细胞的作用及分子机制

Alzheimer’s disease (AD) is becoming a major threat to human health and economy. The amyloid-cascade hypothesis has been the well accepted mechanism of AD pathology. However, in the past decade, a large scale of agents designed to clear Aβ plague failed in clinical trials. Thus, new strategy is plausible for AD drug discovery. Recently, it is postulated that Aβ burden exaggerate fatigue in metal homeostasis and insulin resistance in the brain, causing neuron lesion by oxidative stress and tau hyperphosphorylation, etc. Based on the mechanisms of insulin-enhancing effects of vanadium complexes and our preliminary observation, we hypothesize that anti-diabetic vanadium and other metal compounds could prevent AD progression and preserve the cognitive reserve by reduction of Aβ burden and lesion through decreasing insulin resistance and improving the cellular antioxidant capacity in neural cells. The aim of this study is to clarifying the actions of inhibitory effects of vanadium complexes on Aβ-induced injury in neurons and the underlying molecular mechanisms. The project also includes synthesis of novel vanadium complexes through rational design of metal ligands with antioxidant moiety for investigating the structure-activity relationship. Our results would provide new basis for discovery of novel anti-AD metallodrugs.

阿尔茨海默症（AD）是威胁人口健康和社会经济的重大疾病之一。淀粉样蛋白理论（Aβ hypothesis）是公认的AD病理机制；然而，过去十年中基于清除Aβ斑块策略的药物均遭失败，未来AD药物发现需要新的思路。近年来发现，Aβ负担与金属代谢紊乱、胰岛素抵抗等相互循环加剧神经细胞的氧化应激和tau过度磷酸化等对神经细胞的损伤。因此，基于抗糖尿病钒化合物的分子机制和前期实验结果，我们首次提出抗糖尿病金属化合物有可能通过消除胰岛素抵抗和提高细胞抗氧化能力、有效降低Aβ负担及其神经损伤，从而阻止AD病理进程和保护神经“认知储备”。本项目拟针对钒配合物抑制Aβ毒性作用的化学基础，通过理性设计、合成具有抗氧化功能的新型钒配合物并从分子、细胞和动物层次上展开研究，阐明钒配合物抑制Aβ引起神经细胞损伤的作用及分子机制、阐明钒配合物结构与其神经保护作用的构效关系，为发现和开发新型抗AD金属药物提供依据。

阿尔茨海默症（AD）是威胁人口健康和社会经济的重大疾病之一，发现抗AD药物是具有重要意义的工作。基于糖尿病和AD的病理机制关联，我们预测抗糖尿病钒化合物可能具有抗AD的作用。本项目旨在研究抗糖尿病钒配合物对Aβ神经细胞毒性的抑制和抗AD作用及其机制，进而进行药物理性设计。项目研究取得了以下的结果/进展：（1）证实并阐明了钒化合物抗AD的药理作用及其分子机制。实验发现，AD模型APP/PS1小鼠在Aβ斑块形成后口服给予钒配合物（VAC, 0.1mmol kg-1），虽然并不减少脑Aβ沉积，但有效降低了大脑中毒性Aβ寡聚物的浓度、阻止了动物脑神经元的损伤和记忆能力的降低。其作用机制主要包括：①激活PPARγ-AMPKα通路增强脑能量代谢；②上调线粒体伴侣蛋白Grp75水平，抑制Aβ诱导氧化应激导致的p53蛋白依赖的细胞凋亡；③抑制Aβ蛋白的病理性聚集。（2）通过理性设计合成了含N,N-二甲基苯二胺结构团（具有抗氧化和Aβ构象调节双作用）的新型钒配合物VOdmada系列。对VOp-dmada的降糖作用研究表明，新钒配合物能有效消除胰岛素抵抗、缓解胰岛素血症和提高糖耐量，特别是能够有效控制随机血糖（饱腹）在正常水平范围。其控糖效果明显优于对照化合物BMOV，而在急性和长期毒性等各方面均显著优于对照。观察到钒配合物具有明确的寿命延长作用，从而确认了配合物的安全性。因此，VOdmada新型钒配合物具有较大的临床开发前景。（3）发现钒配合物对原代神经元细胞和神经母细胞瘤的显著区别作用。钒配合物可能通过干扰CyclinD1介导的细胞周期调节、诱导非p53蛋白依赖的细胞凋亡。而对非增殖的原代神经细胞，由于不表达CyclinD1，钒配合物则通过激活PPARγ-AMPKα通路促进能量代谢和细胞活力。此结果为克服p53蛋白突变产生的肿瘤抗药性问题提供了新的思路。（4）发现了强的抗AD化合物松柏醛，阐明了其通过激活Nrf2相关通路发挥神经保护和促进Aβ经脑淋巴引流途径外排的机制。本项目结果促进了钒的化学生物学研究及金属药物发现。