基于功能化石墨烯量子点平台的新型钒配位复合物：合成和抗糖尿病生物活性

Vanadium complexes are promising anti-diabetic agents after the successful anticaner cisplatin drugs. The current challenges is how to modulate vanadium metal toxicity while keeping/improving the hypoglycemic effect. Previously, we have successfully obtained vanadium complexes with reduced toxicity by incorporation of antioxidant ligands. Herein, based on the molecular mechanisms of the hypoglycemic effects and the known structure-activity relationship, we design and synthesize novel GQD-VOL-DADEYL-Antioxidant multifunctional vanadium complexes, in which DADEYL peptide (for improving PTP1B inhibition) and antioxidant (for enhancing mitochondrial functions while reducing metal toxicity) are assembled with vanadyl complexes on a graphene quantum dot (GQD) platform. The structures and anti-diabetic activities of the new vanadium complexes will be characterized and the structure-activity relationship will be investigated. We hope the proposed work will generate more potent and safer vanadium complexes for future drug development and facilitate the progress of metallodrug discovery.

抗糖尿病钒配合物是继铂类抗癌药物以来最具发展前景的金属药物。如何提高其生物活性并降低其金属毒性一直是钒化合物研究的关键和热点。之前，我们通过抗氧化配体策略成功降低了钒配合物的毒性。为了进一步提高钒配合物的生物活性、促进钒金属药物的开发，本项目基于钒配合物多靶点的抗糖尿病分子机制和已知的构效关系，首次设计利用石墨烯量子点（GQD）为结构平台，通过共价结合及非共价组装方法，制备新型GQD-VOL-DADEYL-Antioxidant的多功能抗糖尿病钒配位复合物；其中，DADEYL增强PTP1B抑制活性，而抗氧化剂抑制金属毒性并促进细胞线粒体功能。通过化学结构表征和在分子、细胞和动物不同层次的生物活性评价，研究和总结钒配位复合物的结构性质和构效关系，并从中获得一些更加高效、低毒的抗糖尿病钒候选药物，推动金属药物的理性设计和药物发现。

抗糖尿病钒配合物是继铂类抗癌药物以来最具发展前景的金属药物。为推进钒配合物药物的理论和应用，本项目研究了基于功能化石墨烯量子点平台的新型钒配位复合物的制备和生物活性，取得了以下成果：①阐明了GQD-钒配位复合物的形成反应、结构以及化学和生物学性质，确认了GQD-钒配位复合物在溶解性、生物利用度和抗糖尿病等生物效应上均获得显著提高；②基于GQD-钒配位复合物，首次成功建立了高选择性高活性的钒基PTP酶抑制剂设计通式，为未来研究蛋白质酪氨酸磷酸化/去磷酸化信号转导的研究提供了一个重要的实用工具。同时发现了一个具有开发潜力成新抗糖尿病钒药物GQD-PL1-Vanadate复合物；③进一步总结和完善了金属离子通过调节细胞应激响应发挥药理作用的理论，发现了一些强的调节/促进钒配合物抗糖尿病作用的分子，首次实现了在钒元素膳食剂量下有效控制血糖；④发现了钒化合物的一些具有重大意义的新药理活性，包括钒配合物对神经系统肿瘤特殊识别和毒性作用以及钒配合物的延寿/促进健康老龄化作用，后者可能开启钒化学生物学的一个全新的研究领域。