代谢型γ-氨基丁酸受体调控衰老精细机制研究

衰老是多因素协同引起的生命渐趋弱化的过程， 揭示衰老机制是当前研究的热点。研究证实，IGF-1信号通路与衰老过程密切相关。我们近期发现，代谢型γ-氨基丁酸受体（GABABR）能够转激活IGF-1R而"劫持"IGF-1介导的信号通路。 最近利用线虫模式生物，我们证实GABABR参与调控衰老过程，这是首次发现神经递质的受体可以参与调控衰老进程，但具体机制不详。研究报道，GPCR能够调节瞬时受体电位通道V（TRPV通道），而TRPV通道亦能通过调节IGF-1通路影响线虫的寿命，但GABABR是否具有同样的效应还未可知。鉴于此，本课题将在线虫模式生物中针对GABABR与IGF-1R和TRPV通道间的相互作用网络调控衰老的机制展开深入研究， 进一步在小鼠原代神经细胞上探求该网相互作用的具体作用机制及进化过程中的保守性， 建立针对该相互作用的细胞水平的筛选模型，筛选出特异性强、毒副作用低的抗衰老药物。

衰老是多因素协同引起的生命渐趋弱化的过程， 揭示衰老机制是当前研究的热点。本项目围绕核心问题代谢型γ-氨基丁酸受体（GABABR）调控衰老的精细机制展开研究，以线虫为模式生物研究了GABABR调控衰老的信号途径，通过对哺乳动物GABABR的抗衰老功能验证，初步说明该途径在不同物种间具有保守性，在此基础上搭建特异靶向GABABR的抗衰老药物筛选平台，开展了以GABABR为靶点的高效低毒小分子药物的筛选鉴定工作。以上述工作为核心，从三个层次拓展了神经系统膜受体的生理机制以及靶向性药物开发工作。首先以线虫为模式生物研究了神经系统重要膜受体（LITE-1，TRPA-1等）在神经感受与寿命调节中的分子机制与遗传调控网络；然后在细胞水平研究了膜受体的下游信号通路及生理功能，最后对以GABABR为代表的C族GPCR的不同功能域间的变构效应进行研究，分析其精细的激活机制，为以之为靶点的小分子药物设计与筛选奠定基础。项目资助在Cell、Cell Metabolism、Neuron、Nature Chemical Biology、Nature Communications、PNAS、Cell Reports等高水平国际期刊上发表SCI论文21篇，培养博士硕士研究生及博士后8名，召开中法国际会议四届。为推动神经系统膜蛋白在神经感受与寿命调节中的机制研究与药物开发作出了贡献。