基于γ氨基丁酸A型受体（GABAA）研究生酮饮食的抗癫痫作用机制

生酮饮食疗法治疗难治性癫痫的临床疗效已经被广泛认同，申请者前期研究中发现脑组织在利用酮体供能的情况下改变了GABAA受体的功能，但GABAA在生酮饮食抑制癫痫过程中的具体作用尚不清楚。本项目利用匹罗卡品颞叶癫痫模型，采用[11C]FMZ MicroPET、放射自显影技术对生酮饮食抑制癫痫发生过程中脑内GABAA受体的活体动态显像结合行为学和脑电图进行相关性分析，获得关键脑区的GABAA受体变化；观察关键脑区GABAA受体功能的改变；应用拮抗剂对整体和离体颞叶癫痫模型的关键脑区进行干预，并观察其对生酮饮食抑制癫痫发生的影响。本研究的完成将有助于明确生酮饮食的抗癫痫作用机制，并可能对研发新型抗癫痫药物提供理论依据。

电点燃模型和化学点燃癫痫模型是最常用的研究难治性癫痫的动物模型，本课题第一部分研究了生酮饮食（KD）在抗癫痫形成过程中的作用。观察KD对杏仁核点燃过程的影响，从行为学、神经电生理角度阐明KD的抗癫痫形成作用，通过尼氏染色和Timm银染观察KD对癫痫形成过程的神经保护作用及对苔藓纤维发芽的作用。第二部分研究了戊四氮（PTZ）尾静脉注射和化学点燃模型中生酮饮食的抗惊厥作用和抑制癫痫形成作用，我们发现KD在PTZ诱发癫痫发作模型过程中具有抗惊厥作用，可能是通过提高绝大多数电临床发作阈值，尤其是降低皮层和深部脑组织的兴奋性起作用的，但KD不能阻止全面强制阵挛的发生，可能是其不能抑制痫样波全面传导；另外KD在PTZ慢性点燃模型癫痫的形成过程中具有抗癫痫的作用，可能是通过降低发作的严重程度和延缓发作进程。第三部分我们还观察关键脑区GABAA受体功能的改变：在PTZ点燃过程中两组大鼠KCC2蛋白翻译呈相对下降改变，KD于癫痫点燃前提高KCC2表达，在点燃各阶段其表达都显著高于ND大鼠，但并不能明确KD可以抑制KCC2下调，在某种程度上KD调节GABAA受体的功能而参与了抗癫痫作用。.我们的研究在一定程度上补充了生酮饮食的的抗癫痫作用，阐述了GABAA受体机制对其的影响，深入研究生酮饮食的抗癫痫作用机制，对于积极应用该疗法治疗难治性癫痫以及研发新型抗癫痫药物都具有重要的现实意义。.上述研究成果已总结并发表于Brain Research, Neurosci Letters, Epilepsy and Behavior, International Journal of Neuroscience, Neuroscience Bulletin, 中华神经科学杂志等。