胰岛素通过下丘脑POMC神经元调节脓毒症时高分解代谢的研究

Rarely be researched, hypothalamus may play a key role in metabolicdisorder in sepsis. "insulin/leptin- hypothalamus POMC neuron- neuropeptide a-MSH/CART" is a major way in regulating food intake and metabolism in normal body, whereas "inflammatory cytokine-hypothalamus-neuropeptide" is a major mechanism of hypercatabolism in sepsis. In the normal condition, insulin in hypothalamus stimulates metabolism. However, our early research found that giving insulin externally can alleviate inflammation, decrease hypothalamus POMC/a-MSH release and inhibit hypercatabolism in sepsis. We now don`t that, in the sepsis condition, insulin infusion can stimulate POMC neuron or inhibit it through alleviate inflammation. We apply this object to clarify the effect of insulin infusion at different dose on hypothalamus POMC neuron, weather it through altering insulin concentration directly or through alleviating inflammation indirectly, and its related signaling pathway.

下丘脑在脓毒症代谢紊乱中的作用虽关注较少，但可能扮演重要甚至关键角色。"胰岛素/瘦素－下丘脑POMC神经元－神经肽a-MSH/CART"是机体调解摄食和代谢的主要途径之一。有认为，在脓毒症状态下"炎性细胞因子－下丘脑－神经肽"是导致脓毒症机体高分解代谢的重要原因。在正常状态下，下丘脑内胰岛素浓度增加时，下丘脑对机体的调节表现为促分解代谢。然而，我们前期研究表明，脓毒症时给予胰岛素具有降低炎症介质、下丘脑POMC/a-MSH表达以及抑制高分解代谢等作用。那么，胰岛素输注后，脓毒症机体是如正常机体一样，进一步刺激POMC神经元促进分解代谢，还是通过降低下丘脑的炎性细胞因子等作用而表现为抑制POMC过度表达，目前尚无相关研究。该课题拟明确：脓毒症状态下，外源性输注不同剂量的胰岛素对POMC神经元a-MSH/CART分泌的影响；及其影响是下丘脑内胰岛素直接作用和/或降低细胞因子所致及可能信号通路。

重症患者常伴有高分解代谢，营养支持是抵抗负能量平衡的重要措施,但是收效甚微。目前国内外对于重症病人严重应激状态下高分解代谢的代谢调理研究，目光主要集中在肝脏、骨骼肌、肠道等外周器官的代谢调理之上，而鲜有关注下丘脑等能量调节中枢在脓毒症高分解中的作用。然而在重症患者，机体在短时内相继表现出的食欲下降、胰岛素抵抗、骨骼肌蛋白分解、糖异生增加等一系列代谢紊乱，很难通过外周组织的代谢改变来调控，这一系列的代谢改变似乎更应该是通过下丘脑等能量代谢中枢的调控来实现的。下丘脑等能量调节中枢的调控可能才是脓毒症状态下机体出现高分解代谢的关键，而外周肝脏、骨骼肌等组织更多只是扮演 “执行者”的角色。本研究首次提出下丘脑等能量调节中枢的调控是应激状态下机体出现高分解代谢的关键，并进行机制的研究。首次发现下丘脑的NF-kB炎症通路激活及下游的神经肽POMC高表达是导致重症状态下骨骼肌高分解的重要机制，同时发现胰岛素治疗可以显著降低下丘脑炎症水平和POMC神经肽的表达，改善应激状态下的高分解代谢状态，改善严重创伤患者的营养支持，从而降低并发症的发生、改善患者预后。目前依托于本基金共发表论文8篇， 其中SCI论文6篇，中文核心期刊2篇，并获得3项专利。