白藜芦醇对脓毒症时胰岛素抵抗的作用及其机制研究

脓毒症患者常伴发高血糖，这种反常性的高血糖与机体继发感染、MODS和高死亡率密切相关，胰岛素抵抗的形成是脓毒症时高血糖产生的重要基础。白藜芦醇是一种广泛存在于植物中的具有多种生物学活性的化合物，近来研究显示白藜芦醇还具有胰岛素增敏的作用，但其对脓毒症时胰岛素抵抗及其预后的作用尚未见报道。申请者最近研究发现白藜芦醇能延长脓毒症大鼠的生存时间，提高其存活率，降低其随机血糖和增加其胰岛素敏感性。本项目拟在此基础上采用整体动物实验进一步阐明白藜芦醇对脓毒症时胰岛素抵抗及其预后的作用；采用RNA干扰、基因转染等技术在细胞水平探讨SIRT1、PTP1B、IRE-1对脓毒症时炎性因子的泛滥和胰岛素抵抗形成的作用及白藜芦醇对其的影响。开展本项目可望揭示白藜芦醇对脓毒症时胰岛素抵抗及其预后的作用，并从细胞和分子水平阐明其作用机制，以期为降低脓毒症高死亡率和改善其预后提供新的理论和实验依据。

脓毒症是一种由感染导致的全身炎症反应综合征，可因炎症反应失控导致多器官功能障碍综合征和死亡，死亡率高达30-50%。尽管学术界对脓毒症的发生机制进行了广泛的研究，且采用了多种针对性的抗炎措施及支持疗法，其死亡率仍居高不下，已成为ICU病房病人死亡的主要原因。研究发现脓毒症患者常伴发高血糖，这种反常性的高血糖与机体继发感染、MODS和高死亡率密切相关，胰岛素抵抗的形成是脓毒症时高血糖产生的重要基础。白藜芦醇是一种广泛存在于植物中的具有多种生物学活性的化合物，近来研究发现白藜芦醇还具有胰岛素增敏的作用，但其对脓毒症时胰岛素抵抗及其预后的作用尚未见报道。本研究结果显示白藜芦醇能延长脓毒症大鼠的生存时间，提高其存活率，降低其随机血糖和增加其胰岛素敏感性及对葡萄糖的清除力，对其空腹血糖无明显影响。在此基础上采用采用RNA干扰、基因转染等技术在细胞水平证实了LPS可诱导内质网应激，使IRE-1活化，可通过调控炎性因子的表达和活性抑制胰岛素信号，诱导胰岛素抵抗；白藜芦醇可通过活化SIRT1，抑制PTP1B的表达和活性，直接改善胰岛素信号传导或通过损害IRE-1下游信号，减少炎症因子的表达和活性，减轻脓毒症时胰岛素抵抗和高血糖，从而改善脓毒症的预后。此外，本研究也证实白藜芦醇可减轻脓毒症时急性肾损伤，这可能与其缓解内质网应激，抑制NF-κB通路活化，降低肾组织炎症反应的作用有关。本研究结果为提高临床脓毒症的治疗水平和改善脓毒症的预后奠定了重要的实验基础。