内源性胆红素在肿瘤发生发展中的作用

Bilirubin is the end product of heme catabolism in the systemic circulation. For many years, bilirubin was considered as a toxic waste. However, there is ample evidence suggests bilirubin may have numerous other beneficial effects, including antioxidant effects and anti-inflammatory actions. More recent findings indicated that bilirubin inhibited tumor cell proliferation and induced cell apoptosis, but little attention was paid to the underlying mechanisms. Ubiquitin-proteasome system (UPS) is the major pathway for protein degradation. In our previous study, we found that bilirubin could accumulate ubiquitinated proteins in cancer cells, similar to classical proteasome inhibitor Velcade. We futher confirm that bilirubin inhibits the UPS by selectively targeting the proteasome-associated deubiquitinase（DUBs） UCHL5 and USP14. DUBs are becoming the attractive anticancer drug target. We hypothesized that the antitumor potentials of bilirubin might be associated with its inhibition of DUBs. The purpose of current study is to investigate the roles of endogenous bilirubin in tumorogenesis both in vitro and vivo.

胆红素是体内血红素代谢的终产物，过去被认为只是机体的毒性废物。近年来胆红素的生理作用受到关注，包括其抗氧化和抗炎等特性，胆红素的其它生理功能有待更多的研究发掘。目前少量研究发现胆红素可以抑制肿瘤细胞的生长，机制不明了，这将是胆红素又一重要的生理作用，但需要进一步的实验证实。泛素-蛋白酶体系统（UPS）是体内最主要的蛋白降解通路。本课题前期实验发现胆红素可以诱导肿瘤细胞泛素化蛋白的聚集，且其程度与经典蛋白酶体抑制剂Velcade相近，并证实了胆红素通过选择性抑制蛋白酶体相关去泛素化酶（DUBs）UCHL5及USP14而发挥UPS抑制效应。由于DUBs为肿瘤治疗的重要靶点，我们设想胆红素通过抑制DUBs活性来发挥抗肿瘤作用。本研究将采用不同手段调控胆红素的水平，研究内源性小分子化合物胆红素是否具有抑制肿瘤发生发展的作用及其机制。本课题将为胆红素的生理功能提供新的理论依据，具有重要生理意义。

泛素-蛋白酶体系统(UPS)介导细胞内多种蛋白质降解，并已成为肿瘤治疗的重要靶点。与20S蛋白酶体相比，蛋白酶体相关去泛素化酶(DUB)对蛋白的降解具有更好的选择性和特异性，目前成为抗肿瘤研究的热点。胆红素是体内血红素代谢的终产物，具有多种生理作用。我们发现胆红素可以选择性抑制蛋白酶体相关去泛素化酶（DUBs）UCHL5及USP14的活性。我们推测胆红素通过抑制DUBs活性来发挥抗肿瘤作用。在实验过程中，我们发现胆红素确实可以抑制小鼠肿瘤的发生。. 此外我们围绕去泛素化酶抑制剂及胆红素拓展了相关研究内容，包括：（1）发现一个新的一价金离子化合物-Au(PPh3)PT可以有效抑制DUBs活性及肿瘤细胞的生长，从而可以作为潜在的抗肿瘤药物选择；（2）证实胆红素水平的升高可靶向抑制19S蛋白酶体相关去泛素化酶及部分抑制20S蛋白酶体，从而引起蛋白酶体功能的抑制，胆红素这一新靶点很可能为其神经毒性的新机制；（3）发现短时间胆红素暴露能引起SD大鼠Alzheimer样病变，提示胆红素在AD发病中可能具有重要的作用。