水环境中有机磷阻燃剂的环境暴露、生态风险和毒理机制

With polybrominated diphenyl ethers as a representative POPs and of bromine flame retardants are forbidden to use, its main substitute products, organic phosphorus flame retardants (OPFRs) have been widely and intensively put into use. In China, the production and usage of OPFRs increased in a rate of 15% annually, and China has become a major producer and application country for OPFRs. However, limited experimental evidences suggest that the environmental and health risks still exist for OPFRs. The proposed project will focus on the environmental behaviors and ecotoxicology of OPFRs in a selected watershed, i.e. from sewage to the receiving waters. Research activities include the treatment feasibility in representative wastewater processes, transport and transformation in the receiving water, bioaccumulation and biodegradation in water media and biota after entering the environment, as well as toxicities, ecotoxicology and ecological risk to aquatic organisms. Also with development of multi-endpoint in vitro and in vivo bioassays and OMICs technologies, we aimed to explore the molecular toxic mechanisms based on target of action, mode of action, toxic pathways and key biomarkers after OPFRs enter the biota, manifested the bioaccumulation and biodegradation. Through the work, we will clarify the fate, processes, bioaccumulation in aquatic food-chain, potential hazardous and risk to aquatic system and key toxicology mechanism corresponding to the observed lesions under lower dose and long-term exposure, and will seek for the methodologically executive approach for future environmental chemistry and toxicology studies.

随着以多溴联苯醚为代表的溴系阻燃剂被禁用，其主要替代产品有机磷阻燃剂(OPFRs)的生产和使用量大幅增长，中国已成为OPFRs生产和使用大国并以15%的速率增长。有限的实验证据则表明OPFRs依然存在环境和健康风险。本项目计划研究不同结构的OPFRs在污水、纳污水体、水体食物链中的迁移转化规律、生物富集作用和生态毒性；结合活体动物测试、高通量的靶位点测试技术和高内涵体外细胞检测技术，从基因、蛋白质、酶、受体、代谢过程及相关的分子通道等复杂的细胞和分子水平方面解析OPFRs的生态毒性效应；通过毒理组学研究阐明低剂量长期暴露慢性毒性效应的作用靶点、作用方式和分子毒理。通过研究明确不同结构特征的OPFRs进入天然水体的途径、水体多介质环境中的迁移转化规律、水生态毒性和低剂量长期暴露下的毒理学作用机制，深入认识其环境危害和风险；综合毒理组学最新研究手段，探索环境污染物分子毒理研究新的技术途径。

本项目对有机磷阻燃剂（OPFRs）的来源分布、环境暴露和迁移转化，毒性效应和毒性机制进行了较为全面的研究。.以OPFRs在北京地区天然水体中的来源与分布特征为例，研究发现淡水鱼体中的主要检出种类是烷基取代和含氯OPFRs；对南极菲尔德斯半岛不同水体中的环境暴露与迁移转化研究发现淡水水中OPFRs的种类和暴露水平普遍高于海水，这可能是由于湖泊条件不利污染扩散。.定量检测了淡水鱼中OPFRs代谢产物的含量与分布规律，明晰了毒代动力学模型的关键参数。对OPFRs在水生生物体内的暴露和代谢转化研究发现肝脏是OPFRs在鱼体内的主要代谢器官，而脂质体不是OPFRs母体化合物的组织分布的主要贡献者，明确了其进入体内的主要作用靶点。研究区分了代谢的结构相关性。指出烷基取代OPFRs在鱼体中的清除主要靠代谢作用。.采用稀有鮈鲫模型的毒性研究发现OPFRs通过影响神经营养因子等靶点导致动物的慢性毒性，包括显著降低稀有鮈鲫精子的游动速度和增加精子的畸形率。对OPFRs的毒性作用机制研究发现，OPFRs可以破坏p53-DNA的磷酸骨架结构，竞争结合p53-DNA的结合位点。.对内分泌系统，尽管OPFRs不具备与核受体相互作用的类雌激素特征，但可通过膜受体GPR30促MCF7细胞增殖，并激活钙离子流和cAMP激酶，因此以非基因组方式干扰了雌激素的正常功能。.研究发现多种OPFRs能够抑制神经轴突生长，造成线粒体损伤，诱导细胞死亡，而这些毒性作用可能是由OPFRs诱导的线粒体异常造成的氧化损伤。为此，项目聚焦OPFRs的线粒体损伤效应与神经毒性关系，建立了一系列基于高内涵筛选的活细胞成像与检测技术，并发现OPFRs相比明确有神经毒性的有机磷农药毒死蜱，其神经毒性的产生并非通过抑制乙酰胆碱酯酶，而是通过Ca2+介导，细胞凋亡等信号通路。研究指出了芳烃和烷烃OPFRs的神经毒性作用机制不同。.利用THP-1分化的巨噬细胞构建了基于高内涵筛选的免疫毒性检测体系，并发现OPFRs引起巨噬细胞粘附和吞噬的变化，干扰巨噬细胞细胞因子的分泌，抑制重要的神经生长因子β-NGF的分泌，干扰T细胞的功能，对淋巴细胞的存活发育以及分化产生干扰。