研究活动依赖的NMDA受体膜转运的马达蛋白及其在突触可塑性中的功能

The NMDA rceptor (NMDAR) is widely distributed in the central nervous system and plays central roles in various basic neural functions including synaptic plasticity and learning and memory. Conventionally, NMDAR is considered as relative stable at postsynaptic sites and mainly takes its role at the early stage of synaptic plasticity and learning and memory. It has been more than a decade since the finding of membrane trafficking of NMDARs, however, the motor protein that transport NMDARs and its biological relevance are still unclear. Our previous studies have detected the membrane trafficking during various classical models of synaptic plasticity and identified several key signaling molecules participating in regulation of NMDAR trafficking. This project will employed molecular biological, electrophysiological and behavioral methods, combined with using knockout animals to illustrate the motor protein that transports NMDARs and the role of NMDAR membrane trafficking in synaptic plasticity and learning and memory. The implementation of this project will enable us to further realize the new function of NMDAR and may provide new clues for intervening learning and memory through targeting NMDAR membrane trafficking.

NMDA受体在中枢神经系统分布广泛，参与突触可塑性及学习记忆等众多神经系统基本功能并发挥关键作用。传统观点认为NMDA受体在突触后的位置相对比较稳定，主要在突触可塑性及学习记忆的早期阶段发挥作用。而近十几年研究陆续证明活动依赖的NMDA受体膜转运的存在，但负责其转运的马达蛋白及其生物学意义却不清楚。我们前期的研究已在多种经典的突触可塑性模型上观察到NMDA受体膜转运现象，并发现参与调控NMDA受体膜转运的某些关键分子。本项目将采用分子生物学、电生理、动物行为学等方法，结合基因敲除动物的使用，以进一步阐明突触可塑性发生时运载NMDA受体上膜的马达蛋白及其在突触可塑性及学习记忆中作用。通过本项目的研究，能使我们进一步了解NMDA受体可能的新功能，并有可能为将来寻找以NMDA受体膜转运为靶点而干预学习记忆的方法提供新思路。

NMDA 受体是神经元最重要兴奋性受体——谷氨酸受体的一种主要亚型，在众多脑重要功能中发挥关键作用。已经证实NMDA 受体也能象AMPA 受体那样发生胞内向胞膜的转运。然而，相比对AMPA 受体膜转运调控机制的深入广泛研究来说，对NMDA 受体膜转运的马达蛋白及调控仍不清楚。考虑到NMDA 受体在大脑内广泛与重要的生理功能，研究其转运的马达蛋白及其调控具有重要的科学意义。本项目为了阐明活动依赖的NMDA受体膜转运的马达蛋白及其在突触可塑性中的功能，在计划书中设定的研究内容包括解析负责NMDA受体膜转运的马达蛋白，以及NMDA受体膜转运在突触可塑性及学习记忆的作用及其分子机制。通过本项目的实施，我们发现发现敲减MyoVa不仅影响PKC激活所引起的突触后NMDA受体膜转运及NMDA受体电流的LTP（LTPNMDA），还抑制TBS电刺激诱发的突触后膜NMDA受体表达的增加及其诱发的LTPNMDA，进一步明确MyoVa是突触可塑性发生时活动依赖的NMDA受体膜转运所必需的。另外，还发现阻断NMDA受体向突触后膜的转运能够抑制突触可塑性发生时AMPA受体的膜转运及其介导的LTP，且这两种特异阻断NMDA 受体膜转运的方法均对海马依赖的场景恐惧以及有显著抑制作用。这些结果为下一步阐明MyoVa运载NMDA 受体时载货、卸货的调控机制打下良好基础。本项目另一个重要的成果是在国际上首次发现神经元胞体部位存在双向调控树突传入的独立细胞机制，该调解机制依赖于胞体NMDA受体激活的持续增加，可能与胞体部位NMDA 受体膜转运有关，这种新颖的可塑性形式对记忆相关细胞群的构建有潜在意义。