靶向抑制 MNK-eIF4E 轴增效TRAIL治疗鼻咽癌的机制研究

Phosphorylation of MAP kinase integrating kinase-1(Mnk1) and its downstream target eukaryotic initiation factor 4E (eIF4E) play key roles in the invasion, metastasis and anti-apoptosis of tumor. Our previous results showed that aberrant expression of important proteins in the Mnk-eIF4E axis was associated with lymphnode metastasis and poor prognosis of NPC. The Mnk-1 inhibitor CGP57380 increased expression of DR5 and decreased c-FLIP expression level in the NPC cells. CGP57380 augmented tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) efficiency of inducing NPC cell apoptosis. Basing on our previous research results, we put forward the scientific idea: "Activation of Mnk-eIF4E axis play critical roles in the progress and metastasis of NPC. Targeting inhibition of the Mnk-eIF4E axis may augment the effects on TRAIL-induced apoptosis which is triggered by activation of death receptor signaling pathways through regulating the expression of DR5 and c-FLIP protein in NPC cells." In this research project, we will further investigate the molecular mechanism of expression of DR5 and c-FLIP protein which is regulated by targeting inhibition of the Mnk-eIF4E axis. Also, we will study the TRAIL efficiency of inducing apoptosis to improve the treatment of NPC with targeting inhibition of the Mnk-eIF4E axis. The project might provide the valuable new experimental evidence for targeting treatment of NPC.

磷酸化的MAPK相互作用激酶-1(Mnk1)与其下游的靶基因,真核细胞翻译起始因子-4E（eIF4E) 的磷酸化在肿瘤的侵袭、转移和抗凋亡中具有重要功能。我们前期研究发现MNK-eIF4E轴中关键蛋白的表达异常与鼻咽癌的转移和预后差有关，Mnk1抑制剂CGP57380引起鼻咽癌细胞上调DR5蛋白和下调c-FLIP蛋白的表达，CGP57380增加TRAIL诱导鼻咽癌细胞凋亡。基于前期工作基础，我们提出如下科学假说：MNK-eIF4E轴的激活促进鼻咽癌的进展和转移；靶向抑制MNK-eIF4E轴，可能调控DR5和c-FLIP的表达，通过死亡受体途径诱导凋亡，增加TRAIL治疗鼻咽癌的疗效。本项目将深入研究靶向抑制MNK-eIF4E轴，调控DR5和c-FLIP表达的分子机制，并探讨其诱导凋亡增效TRAIL治疗鼻咽癌的可能性。本项目将为基于MNK-eIF4E轴的鼻咽癌靶向治疗的研究提供新的实验依据。

项目背景：.靶向治疗联合鼻咽癌（NPC）的放化疗，有效地提高NPC患者生存率。靶向抑制MNK-eIF4E轴，阻断Mnk1依赖性的eIF4E磷酸化，是一种有效的非毒性抗肿瘤策略。本项目主要研究Mnk抑制剂CGP57380靶向抑制MNK-eIF4E轴，单独或联合应用MK-2206和4EGI-1治疗NPC，发挥抗肿瘤作用的具体机制。.本项目主要包括三个方面的研究：.①研究靶向抑制MNK-eIF4E轴，调控β-catenin分布及相关蛋白表达，发挥抗肿瘤作用治疗NPC的具体机制。.②研究单独或联合应用MK-2206和4EGI-1增加治疗NPC疗效的具体分子机制。.③研究Wnt/β-catenin和PI3K/AKT/mTOR信号轴和其调控的下游关键分子的蛋白表达与NPC临床病理特征相关性，筛选NPC患者新的分子靶标。.本项目取得七个方面的重要研究成果：.①首次阐明CGP57380靶向抑制MNK-eIF4E轴，通过AKT依赖的方式抑制NPC细胞β-catenin核转位，下调Axin2蛋白表达，抑制β-catenin降解，促进β-catenin细胞质内聚集，抑制NPC增殖、生长、侵袭和转移，增加NPC细胞放疗敏感性的分子机制。.②首次研究发现 4EGI-1抑制eIF4E/eIF4G 相互作用，通过死亡受体通路发挥抗肿瘤作用的分子机制。.③研究首次发现Cks1蛋白高表达与NPC患者淋巴结转移和预后差相关，Cks1是NPC患者预后差的独立预后分子标志物。.④首次证实联合应用MK-2206和4EGI-1，抑制Akt磷酸化，调控Akt通路下游关键蛋白的磷酸化表达，显著下调EMT相关转录因子的表达，逆转EMT表型，抑制NPC的增殖、侵袭和转移，抗肿瘤作用的分子机制。.⑤研究发现LEF1和TCF1/TCF7 蛋白在NPC的发展和转移中起重要作用，LEF1蛋白可作为NPC患者预后差的独立分子标志物。.⑥研究发现HSP90、HIF-1α和 p-AKT蛋白表达在NPC的发生、发展中具有重要作用，HSP90和 HIF-1α蛋白可作为NPC患者预后差的新型分子标志物。.⑦ 研究发现热休克蛋白HSP10、HSP70和HSP90的异常表达与NPC的进展和转移显著正相关，三者可作为NPC患者预后差的分子标志物。.本项目的完成为NPC患者靶向治疗提供重要的科学依据、具有重要理论意义和临床转化应用前景。.