4EGI-1靶向抑制翻译起始因子eIF4E/eIF4G的相互作用诱导细胞凋亡治疗鼻咽癌的分子机制研究

eIF4E/eIF4G复合体组装在翻译起始水平的基因表达调控中起核心作用。我们前期研究发现4EGI-1引起肿瘤细胞过表达DR5和下调c-FLIP，并增加TRAIL诱导细胞凋亡。由此我们提出如下假说：抗肿瘤小分子化合物4EGI-1靶向抑制eIF4E/eIF4G的相互作用，可能通过死亡受体通路增加TRAIL诱导细胞凋亡和增加鼻咽癌放疗敏感性发挥抗肿瘤作用。主要研究内容包括：⑴:4EGI-1调控DR5和c-FLIP的表达是否增加TRAIL诱导细胞凋亡和增加鼻咽癌放疗敏感性。(2):4EGI-1是否经CHOP依赖性的分子机制上调DR5。(3):4EGI-1是否通过抑制蛋白合成和经Ubiqitin/proteasome降解下调c-FLIP。(4):4EGI-1增加TRAIL诱导细胞凋亡是否独立于其抑制帽状依赖性翻译的功能。本项目的完成为4EGI-1类似结构靶向抗肿瘤新药的研发提供科学依据。

真核起始因子4E（eIF4E）是一种帽结合蛋白，特异性地识别mRNA的5'端的帽结构，在真核细胞的翻译起始过程中发挥重要作用。eIF4E是PI3K/Akt/mTOR和Ras/Raf/MAPK信号通路中心汇集点，eIF4E 可作为令人激动的抗肿瘤靶标。eIF4E/eIF4G复合体组装在翻译起始水平的基因表达调控起核心作用。小分子4EGI-1是一种帽依赖性翻译抑制剂，4EGI-1通过连接eIF4F干扰eIF4E/eIF4G的整合，抑制肿瘤细胞生长和诱导细胞凋亡的功能。. 本项目结果显示4EGI-1靶向干扰eIF4E/eIF4G整合，促进鼻咽癌细胞凋亡，显著抑制鼻咽癌细胞生长。4EGI-1与TRAIL联合应用增强4EGI-1对鼻咽癌细胞的抑制效应，4EGI-1通过调控DR5和c-FLIP的表达，增加TRAIL诱导鼻咽癌细胞凋亡和增加放疗敏感性。4EGI-1经CHOP依赖性机制上调DR5蛋白表达；4EGI-1通过抑制c-FLIP蛋白合成和经Ubiqitin/proteasome降解下调c-FLIP表达；4EGI-1增加TRAIL诱导鼻咽癌细胞凋亡的抗肿瘤作用独立于其抑制帽依赖性翻译。. 为进一步探讨eIF4E的上游靶分子及死亡受体通路在鼻咽癌中的作用，我们检测鼻咽癌组织中MNK/eIF4E/β-catenin信号通路轴中关键蛋白的表达。结果显示高表达p-Mnk, p-eIF4E, p-4EBP1和p-P70S6K与鼻咽癌的淋巴结转移和患者预后差相关。Wnt5a和LMP1在鼻咽癌发生、发展过程中共同或相继促进鼻咽上皮细胞的恶性转化和鼻咽癌的发展。β-catenin蛋白胞浆/胞核过表达在鼻咽癌发生、发展过程中起重要作用，过表达β-catenin、FADD 蛋白和低表达E-cadherin是鼻咽癌患者预后差的独立分子标志。IRS1表达增加促进鼻咽癌淋巴转移。由此可见，MNK/eIF4E/β-catenin信号轴异常在鼻咽癌癌变，侵袭、转移和放化疗抵抗性方面具有重要作用。. 本项目的完成为下一步探讨鼻咽癌MNK/eIF4E信号通路轴异常在鼻咽癌侵袭、转移中的作用和靶向抑制Mnk是否增加鼻咽癌放化疗敏感性的机制的研究提供前期工作基础和技术平台。