FGF1干预ROS诱导的FoxO转录活性变化与EPCs功能的关系

转录因子FoxO在细胞增殖、凋亡、血管新生等过程中发挥重要作用，其转录活性受ROS及Akt磷酸化调节。我们以往研究显示，FGF1能改善EPCs功能。本项目拟研究ROS诱导的FoxO转录活性变化与EPCs功能障碍的关系，并进一步探讨氧化应激条件下，FGF1干预对EPCs功能的影响及其与Akt/FoxO信号通路的关系。本项目是我们以往研究的深入和拓展，与急需解决的已进入临床试验的EPCs治疗冠心病存在EPCs功能上不足这一临床问题紧密结合，以熟知的氧化应激为出发点，从分子生物学角度分析探讨EPCs功能障碍的机制，为研究冠心病患者EPCs功能障碍的机制提供一个新的研究靶点，为今后进一步设计和优化EPCs移植治疗，增强其促血管新生作用开辟一条新途径，同时该项目也进一步为我们上一个国家自然科学基金项目中观察到的FGF1改善EPCs生物学功能的作用机制提出一个新的合理的解释，具有重要的理论和临床意义。

转录因子FoxO在细胞增殖、凋亡等过程中发挥重要作用，其转录活性受ROS及Akt磷酸化调节。既往研究显示，FGF1能改善EPCs功能。本课题首先探讨ROS诱导的FoxO转录活性变化与EPCs功能障碍的关系。本研究结果显示，EPCs给予一定浓度的过氧化氢（H2O2）处理后，细胞存活能力下降、凋亡增加、血管生成能力受损，同时观察到伴有FoxO3a磷酸化水平变化和胞核转位。外源性增强FoxO3a表达进一步导致EPCs功能下降，而抑制内源性FoxO3a表达则能够改善H2O2诱导的EPCs功能障碍，同时其靶基因前凋亡蛋白Bim的表达与FoxO3a水平相关，表明ROS诱导的EPCs功能障碍与FoxO3a转录活性有关。 然后探讨了氧化应激条件下，FGF1能否改善EPCs功能及其具体机制。结果显示，FGF1能够抑制H2O2诱导的EPCs功能障碍，其机制是通过调节Akt-FoxO3a-Bim信号通路来实现。本课题为EPCs功能障碍的机制提供一个新的研究靶点，也为我们上一个国家自然科学基金项目中观察到的FGF1改善EPCs生物学功能的作用机制提出一个合理的解释，具有重要的理论和临床意义。