FoxO 转录因子在慢性应激诱导抑郁症中的作用及栀子有效成分的干预研究

The biological mechanisms linking stress to depressive disorder are not fully understood, Forkhead box O (FoxO) transcription factors (FoxO1, FoxO3a, FoxO4 and FoxO6) may be a transcriptional target for anxiety and mood disorder treatment，more recently，FoxO transcription factors is an important mediator of behaviors normally regulated by neuromodulators，while fewer studies have explored the function of FoxO transcription factors in the brain and its link to mood-relevant behavior induced by chronic stress .Preliminary results demonstrated that genipin and gardenmide A (GA) extracted from Gardenia jasminoides in rubiaceae plant protected hippocampal neurons and excerted antidepressant-like behavior，To systematically investigate FoxO transcription factors and depression behavior， In this study, we sought to test this hypothesis by examining FoxO transcription factors interact with chronic stress and antidepressant treatment with venlafaxine，genipin and GA ，and by testing mood relevant behaviors in mice or rats，This research would make some new breakthrough for revealing the depression mechanism, and is expected to be a new ideas from the transcription factor for the prevention and treatment of depression.

慢性应激诱导抑郁症的机制至今未充分阐明。近年来研究发现Fork head box O (FoxO) 转录因子可能是治疗抑郁症的新靶标。我们及他人的前期研究发现，中药栀子活性成分京尼平和栀子内酰胺A（gardenmide A）具有抗抑郁活性并可以调节FoxO的转录活性。本项目提出了FoxO与慢性应激交互作用的新思路，拟分别考察FoxO1/FoxO3a与应激所致抑郁行为的关系，并研究京尼平和gardenmide A等中药单体对抑郁的拮抗作用及与FoxO转录活性的关系。本研究将有助于阐明FoxO1/FoxO3a在抑郁障碍中的作用并揭示中药栀子的抗抑郁的机制，为抑郁症的预防及治疗和中药现代化提供实验依据。

抑郁症是严重危害人类健康的疾病，小胶质细胞在抑郁症发生中发挥至关重要的作用。前期研究表明，FoxO3a可诱导外周单核-巨噬细胞活化升高，并且与抑郁症密切相关。但是，通过何种途径介导抑郁症尚不清楚。本课题组证明慢性温和应激诱导的抑郁小鼠海马CA和DG区小胶质细胞活化程度增加并且FoxO3a呈高表达。体外高表达FoxO3a促进小胶质细胞向促炎M1型转化，同时显著促进了脂多糖(LPS)诱导的小胶质细胞IL-1β，COX-2,iNOS和NLRP3等炎症基因的表达；敲低FoxO3a显著抑制LPS诱导的小胶质细胞肥大和分枝数的降低，同时抑制LPS诱导的小胶质细胞NF-κB，COX-2和IL-1β表达。以上结果表明：FoxO3a表达增加可能是小胶质胶质细胞活化和促进抑郁症发生发展的重要环节。栀子有效成分西红花苷（Crocin）抑制了LPS诱导的小胶质细胞激活，促进小胶质细胞向抗炎M2型转化。Crocin改善了LPS诱导的小鼠焦虑和抑郁行为，其抗抑郁作用可能与显著抑制FoxO3a/NF-κB和NLRP3/ASC/IL-1β通路有关。本课题的研究新发现了FoxO家族对神经系统中小胶质细胞的调节作用，尤其是FoxO3a在促进小胶质细胞激活、调节神经炎症和抑郁症作用的理解。此外，本项目发现长期注射糖皮质激素诱导的抑郁大鼠促进了下丘脑神经元FoxO3a表达，同时抑制了神经肽W(NPW)表达；BDNF通过PI3K/Akt/Foxo3a通路调控了下丘脑NPW/NPY表达。以上成果为以FoxO家族成员及其下游靶标作为靶点的药物研发和相关神经精神疾病的治疗提供新的理论基础和作用位点。