典型拟除虫菊酯杀虫剂长期低剂量暴露诱导雌鼠卵巢功能减退的分子机制研究

Pyrethroids are one of the top 10 classes of pesticides and are ubiquitously detected in environmental media. Our previous population survey found that pyrethroid exposure was significantly and positively correlated with the risk of female premature ovarian insufficiency (POI), suggesting that pyrethroid exposure may be a potential environmental risk factor for POI. However, the molecular mechanism of pyrethroid-induced POI is unclear. In this project, we will use cypermethrin which is the most widely used in China as a typical pyrethroid insecticide to assess the induction of POI-like symptoms in female rats after long-term and low-dose exposure or sensitive window exposure. We will further investigate the regulation of cypermethrin on PTEN / PI3K / PDK1 / Akt pathway, CRL4 / DDB1 / DCAF1 / TET pathway, DNA methylation and demethylation, which explores the molecular mechanism of cypermethrin-induced POI. This project will be of scientific and social significance to provide a scientific basis and a theoretical basis for accurate and comprehensive assessment of the environmental safety and health risks of pyrethroid insecticides, and provide an important reference for determining future directions of management of pyrethroid pesticides and preventive measures of female reproductive health.

拟除虫菊酯杀虫剂是目前全球用量排名前10位的农药之一，在环境介质中普遍残留。我们前期的人群调查研究发现，拟除虫菊酯暴露水平与女性卵巢功能减退（premature ovarian insufficiency, POI）风险显著正相关，提示拟除虫菊酯暴露可能是影响POI发生的潜在环境危险因素。然而，目前关于拟除虫菊酯诱导POI的分子机制尚不明确。本项目拟以目前中国最为广泛使用的氯氰菊酯为典型拟除虫菊酯杀虫剂，评估长期低剂量暴露和敏感窗口期暴露对雌鼠POI类似症状的诱导；进一步研究氯氰菊酯通过调控PTEN/PI3K/PDK1/Akt通路、CRL4/DDB1/DCAF1/TET通路、DNA甲基化与去甲基化过程，诱导POI发生的分子机制。通过本项目研究，为准确、全面评估拟除虫菊酯杀虫剂的环境安全与健康风险提供科学依据和理论基础，对于加强这类农药风险管理和保障女性生殖健康具有重要的科学意义和社会意义。

拟除虫菊酯是一类广泛、高频应用于工农林业和室内除虫的杀虫剂，目前全球用量位列前十。其在饮用水和食物中普遍残留，通过膳食可进入人体，造成健康风险。前期人群调查发现，拟除虫菊酯暴露水平与女性卵巢功能减退（premature ovarian insufficiency，POI）风险正相关，提示拟除虫菊酯暴露可能是影响POI发生的潜在环境危险因素。本项目以使用最为广泛的典型拟除虫菊酯——氯氰菊酯为对象进行长期低剂量暴露，同时选择8种典型拟除虫菊酯在胚胎期、哺乳期、青春期三个窗口期进行复合暴露，观察拟除虫菊酯对雌鼠生殖力的影响、对卵泡发育和卵巢生理功能的干扰作用及潜在分子机制。研究表明，在环境剂量下，氯氰菊酯长期暴露仍然损害了雌鼠的生殖力，使生育期内产仔数量和质量显著降低；通过上调促凋亡相关蛋白BMF和细胞周期抑制因子p27表达水平使健康卵泡数量减少，卵巢储备降低，黄体数量减少、同时下调类固醇合成关键酶的表达，干扰了雌激素、雄激素和促性腺激素的分泌水平，最终产生卵巢功能减退的症状。此外，研究表明，胚胎期是较为敏感的窗口期，此阶段拟除虫菊酯的复合暴露对卵巢早期和成年后的发育产生了更为显著的不良影响，包括改变早期卵泡发育进程、损耗成年期卵巢储备、降低雌激素水平等。进一步研究发现，拟除虫菊酯暴露可能通过microRNA等表观遗传方式，干预卵巢发育的进程，影响卵巢功能。这些研究结果为准确、全面评估拟除虫菊酯杀虫剂的环境安全和健康风险提供科学依据和理论基础，对于加强这类农药风险管理和保障女性生殖健康具有重要的科学意义和社会意义。在本项目资助下共发表16篇SCI论文和1篇中文核心期刊论文。