慢性低剂量暴露全氟十二羧酸对大鼠卵巢功能的影响及分子机制研究

全氟十二羧酸（Perfluorododecanoic acid，PFDoA）是一种全氟烷酸类有机污染物，在各种环境介质和人群中广泛存在，对生态环境安全和人类健康的危害不容忽视。但目前对PFDoA的毒性效应了解较少，还不清楚PFDoA对雌性动物卵巢的毒性及相关的分子机制，因此还难以全面评估PFDoA的暴露风险。我们采用慢性低剂量PFDoA暴露雌性大鼠，从卵巢形态学和内分泌学的角度分析PFDoA对雌鼠内分泌、青春期发育和卵泡发育的影响，通过蛋白组技术和定量PCR在蛋白水平和mRNA水平系统分析卵巢分子对PFDoA暴露后的反应，筛选出表征PFDoA毒性效应的关键信号通路和敏感分子，解析PFDoA产生卵巢毒性的分子基础，为科学评估PFDoA的环境和健康风险提供依据。

我们采用含PFDoA 0.1mg/kg、1mg/kg和10mg/kg的饲料饲喂雌性大鼠180天，结果显示：1）10mg/kg剂 量的 PFDoA处理180天显 著 降 低 动 物 的 体 重 ，明 显 干 扰 动 物 的 发 情 周 期; 2）大鼠在处理180天后， PFDoA 对大鼠的卵巢结构、卵泡数量没有明显的影响。但PFDoA可以引起肝脏脂肪变性和肾脏结构出现糖尿病样变化; 3）PFDoA暴露(0.1 mg/kg)导致血清E2水平出现了33%的减少，0.1mg/kg PFDoA显著增加了血清促卵泡刺激素的水平; 4）0.1mg/kg 和1mg/kg 的PFDoA显著增加血清胰岛素的水平， 10mg/kg 的PFDoA处理导致了血清胰岛素水平减少了22%。0.1mg/kg的PFDoA处理也显著增加了血清生长激素的水平，但10mg/kg 的剂量显著降低了血清生长激素的水平; 5）0.1 mg/kg的PFDoA导致卵巢雌激素受体α的mRNA水平出现显著的降低；同时 0.1 mg/kg 的PFDoA处理显著增加了卵巢促卵泡刺激素受体的表达。但促黄体生成素受体（LH-R）的表达并没有出现明显的变化; 6）0.1mg/kg 和1mg/kg 剂量的PFDoA处理显著增加了卵巢胰岛素样生长因子I（IGF-I）及其受体的表达，但10mg/kg剂量的PFDoA却明显抑制了卵巢IGF-I和受体的表达。1mg/kg剂量的PFDoA显著增加了卵巢胰岛素受体该基因的表达，10mg/kg 的PFDoA降低了该基因的表达。0.1mg/kg 和1mg/kg 剂量的PFDoA明显增加了生长激素受体基因的表达水平，但10mg/kg 剂量的PFDoA显著降低了该基因的表达. 以上的研究显示，慢性低剂量PFDoA暴露（10 mg/kg）会干扰雌性大鼠的发情周期。但本研的暴露剂量并没有导致卵巢结果出现明显的变化，一定的暴露剂量对一些血清性激素水平产生影响，但并没有呈现规律性的变化；通过基因水平的分析表明，PFDoA暴露对卵巢功能维持的关键分子的影响却较小。该研究的不足之处：由于在基因水平上我们并没有观察到卵巢中的关键因子出现规律性的变化，而且基因表达的改变是导致相应基因的蛋白水平发生变化的基础，因此综合已有的分析结果，我们认为继续进行蛋白组分析并不是太必要，所以本研究计划中的蛋白组学实验并没有进行。