肝损伤后肝细胞与非实质细胞协同再生的分子机制

虽然肝损伤后肝细胞具有的极强再生能力已为人们所熟知，但参与肝细胞再生的细胞和分子调控网络还远未明确。我们利用条件性基因剔除小鼠模型发现，经典Notch信号途径在肝再生中不仅可调控肝细胞增殖，并且可通过调控肝血窦内皮细胞的功能状态影响肝再生中肝细胞-肝血窦内皮细胞通讯，从而支持肝细胞与非实质细胞的协同再生。但进一步的细胞和分子机制还不清楚。鉴于Notch信号途径与其他信号途径之间的广泛相互作用，本项目拟以此为基础，在整体、细胞和分子水平上深入研究Notch信号调控肝细胞再生的下游分子及其作用网络；揭示Notch信号途径调控肝血窦内皮细胞功能状态的分子机制；进一步阐明肝再生中以肝血窦内皮细胞为主的肝非实质细胞与肝细胞间相互作用的分子基础及其意义。这些研究从理论上可以构建肝再生的细胞和分子调控网络，在实际应用上则可为干预肝再生提供有效的靶点，为治疗肝再生相关疾病奠定基础，具有重要意义。

虽然肝损伤后肝脏具有极强的再生能力已为人们所熟知，但是参与肝损伤再生的细胞和分子调控网络仍远未明确，本课题以肝缺血再灌注、肝纤维化、肝部分切除为模型，以Notch信号为切入点和核心，探讨了肝损伤-再生调控的细胞和分子网络。主要发现如下。（1）Notch信号参与肝急性损伤-肝缺血再灌注损伤，在肝细胞中抑制Notch信号则加重肝脏缺血再灌注损伤，其可能的机制是Notch信号通过Hes5激活STAT3的活化，促进MnSOD的表达，调控肝细胞内ROS水平。（2）Notch信号参与肝慢性损伤-肝纤维化，我们发现条件性全身Notch信号缺失加重肝纤维化，而巨噬细胞特异性Notch信号缺失则减轻肝纤维化，其可能的机制是巨噬细胞Notch信号阻断上调NFκB的抑制因子CYLD的表达，抑制NFκB的激活，抑制巨噬细胞炎性因子和促纤维化因子的表达。（3）血窦内皮细胞中Notch信号参与肝切除再生，内皮细胞特异性激活Notch信号，减少血窦内皮细胞“窗孔”样结构，抑制肝再生。这些研究从理论上可以构建肝损伤的细胞和分子调控网络，在实际应用则可为干预肝损伤提供有效的靶点，为治疗肝损伤再生相关疾病奠定基础，具有重要意义。