细胞能量代谢重组在肾间质纤维化中的作用及机制研究

Chronic kidney disease (CKD) has now emerged as a global public health burden. As the final common result of all kidney diseases leading to chronic renal failure, it has recently been postulated that renal tubulointerstitial fibrosis may suffer from energy metabolic derangements. However, much remains unknown. In this study, we will focus on the role and mechanism of energy metabolic derangements in the progression of renal fibrosis. By comparing metabolic characteristics under normal and pathophysiological conditions, we investigate the existence of metabolic reprogramming and its relevance to renal tubulointerstitial fibrosis. Then, we would further explore the role of mitochondria in the modulation of metabolic reprogramming. Meanwhile, we would evaluate whether the mitochondrial uncoupling protein 2 (UCP2) could be the target protein to control metabolic reprogramming and renal tubulointerstitial fibrosis. This study will not only be help for understanding the pathogenesis of renal tubulointerstitial fibrosis, but also provide the theoretical basis to design the novel remedy to prevent the progression for chronic kidney disease.

慢性肾脏病已成为危害人类健康的全球性公共卫生难题。以线粒体为中心的能量代谢是细胞维持正常结构和功能的基础。作为肾功能进行性衰竭的根本原因，肾小管间质纤维化与细胞能量代谢的异常密切相关。本项目从细胞能量代谢角度，以肾间质纤维化模型及相关的肾小管上皮细胞、间质成纤维细胞及巨噬细胞为研究对象，通过比较正常和疾病状态下肾小管间质和上述细胞的能量代谢特点，重点探讨不同条件下细胞能量代谢方式的转换/重组与间质纤维化的关系，并以解耦联蛋白为靶标探索线粒体代谢在此之中的作用与相关调控机制。本项目试图通过探讨细胞能量代谢在小管间质纤维化中的作用，为进一步深入认识肾间质纤维化的病理生理机制及未来设计全新的防治肾间质纤维化的治疗方案提供理论基础。

慢性肾脏病已成为危害人类健康的全球性公共卫生难题。以线粒体为中心的能量代谢是细胞维持正常结构和功能的基础。作为肾功能进行性衰竭的根本原因，肾脏纤维化与细胞能量代谢的异常密切相关。本项目首先在人的肾活检组织标本和肾间质纤维化动物模型中，观察肌成纤维细胞活化过程中能量代谢的变化特征，发现肾间质纤维化与能量代谢异常密切相关。分别利用糖酵解抑制剂、脂肪酸氧化促进剂干预，观察对肌成纤维细胞活化和肾间质纤维化的影响。以肾小管上皮细胞、肾间质成纤维细胞、肾小球足细胞等特异性CPT1、PKM2、UCP2敲除小鼠为研究对象，进一步明确能量代谢异常介导肌成纤维细胞活化、足细胞损伤和肾脏纤维化的作用。在此基础之上，深入探讨肾间质纤维化过程中能量代谢异常的调控机制，发现cAMP/Epac/C/EBP-β调节线粒体生物合成、UCP2调节线粒体和细胞自噬、HIF-1α调节脂肪酸氧化和糖酵解的代谢重编程、UCP2/HIF-1α调节线粒体呼吸和脂肪酸氧化、Tsc1/mTOR/S6信号调节有氧糖酵解、mTOR/PKM2调节氧化磷酸化和糖酵解代谢方式、以及线粒体及其关键酶的乙酰化修饰在肾纤维化中的作用和调控机制，并证实靶向UCP2的共轭亚油酸、genipin，调节HIF-1α的SGLT2抑制剂，调节糖酵解的2-DG，影响PKM2的TEPP46、紫草素，调控cAMP信号的rolipram，激活Sirt3的honokiol等，均可能成为临床防治肾脏纤维化的新手段。进而在实验室研究的基础上，发现并证实CPT1、mtDNA、细胞外囊泡、以及miRNA等肾纤维化的新型分子标志物。为深入认识肾间质纤维化的病理生理机制及未来设计全新的防治肾纤维化的治疗方案提供依据。