新型蒎烷胺衍生物的结构优化及抗流感活性研究

M2-S31N mutant of influenza A virus is found in more than 95% of the currently circulating viruses and shows greatly decreased inhibition by amantadine.The discovery of inhibitors of M2-S31N has been a major problem of anti-influenza drug discovery. Pinanamine and its derivatives were previously discovered as new M2 inhibitor in our lab,and in the meantime, one compound was found to be a novel inhibitor against M2-S31N mutant channel with weak activity against mutant H1N1 influenza A virus. In this study,we will conduct structure-activity relationship study and this compound will be optimized towards the identification of new lead compound for anti-influenza drug discovery.

流感病毒M2离子通道蛋白的主要突变体M2-S31N是造成病毒对M2抑制剂金刚烷胺耐药的直接原因。因此，寻找抑制此种突变体的活性分子成为M2抑制剂类抗流感药物研发的关键问题。在前期工作中，我们已发现并报道了蒎烷胺衍生物对含有此突变体的流感变异株有抑制作用。本课题将在此基础上进一步开展蒎烷胺衍生物的结构优化和构效关系研究，确立高活性抗变异流感病毒的M2抑制剂类先导化合物，为抗流感药物的研发提供基础。

流感是威胁人类健康的重大呼吸系统疾病，随着病毒基因变异，其对已有的上市药物M2抑制剂金刚烷胺与NA抑制剂达菲都严重耐药。尤其是金刚烷胺，已被CDC建议禁用。病毒的快速变异及可能到来大流行迫使人类寻找新机制的抗流感药物。在前期工作中，我们已发现并报道了蒎烷胺衍生物对流感M2-S31N突变体的流感变异株有抑制作用。本课题在此基础上，通过合理的药物设计， 进一步开展蒎烷胺衍生物的结构优化和构效关系研究，确立了高活性抗变异流感病毒的M2抑制剂类先导化合物。在研究进行过程中，取得了一系列创新成果。1、我们发现了对烷胺的骨架修饰的新方法：我们通过在蒎烷胺的氨基上引入特殊定位基团，用二价钯催化的C(sp3)−H活化反应在蒎烷胺的氨基δ位引入了不同的芳香取代基，最后再脱去定位基团得到δ位芳香取代的蒎烷胺。相关研究发表在Org. Lett., 2014, 16, 4288-4291。.2、我们通过对蒎烷胺疏水骨架部分的修饰得到一系列蒎烷胺的骨架类似物，并发现多个新颖骨架的M2抑制剂，其中，樟脑乙胺的活性最高，并且计算模拟的结果来看，证明骨架的疏水部位占据的空腔越大，会产生越高的活性。相关研究结果发表在Med. Chem. Comm. 2015, 6, 727。3、通过对苗头化合物咪唑环的构效关系研究及结构优化，得到了对金刚烷胺敏感与耐药病毒株都具有抑制作用的新型M2抑制剂。相关研究发表在Eur. J. Med. Chem. 2016, 108, 605-615。4、我们通过构效关系研究，确立了课对刚抗达菲及金刚烷胺耐药株都具有高活性的化合物，并通过动物实验确证其活性。本课题的研究为新型抗流感药物研发奠定了基础。