脂联素介导奥氮平所致代谢综合征的机制研究

Nowadays, the side effect mechanisms of atypical antisychotic( Olanzapine etc.) remain largely unknown, which include obesity, insulin resistance and metabolic syndrome. And there are still no effective approaches for prevention and treatment of these side effects. Adiponectin, which is an adipokine exclusively secreted from adipocytes, functions as an insulin-sensitizer and obesity caused metabolic syndrome-antagonizer.Previously on this project, in patients who take antipsychotics by long-term, there is probably association between adiponectin gene diversity( +276T/G) and weight increase induced by antipsychotics.It hints that adiponectin plays an important role in metabolic syndrome, which is caused by antipsychotics.On this basis, we will make use of adiponectin knockout (Ad-/-)mice, DsbA-L fat tissue-specific transgenic mice and 3T3-L1 preadipocyte, to research in the mediating role of adiponectin and its multimerization in insulin resistance,induced by Olanzapine, and the mechanisms. Result from this study, it will investigate new mechanisms of atypical antipsychotics induced metabolic syndrome, and tactics for prevention and treatment.

目前，奥氮平等非典型抗精神病药所致的肥胖、胰岛素抵抗、代谢综合征副作用机制尚未阐明,且缺乏有效防治，脂联素是脂肪细胞分泌的一种脂肪因子,有胰岛素增敏和拮抗肥胖引起的代谢综合征的作用。课题组前期研究发现长期服用抗精神病药物的患者脂联素基因+276T/G 多态性可能与抗精神病药物引起的体重增加存在关联，提示脂联素在抗精神病药物引起的代谢综合征中发挥着重要作用，本课题拟在此基础上，将利用脂联素基因敲除小鼠和脂联素多聚化关键调节因子DsbA-L转基因小鼠、3T3-L1前脂肪细胞, 研究脂联素及其多聚化在奥氮平引起胰岛素抵抗的介导作用及其发生机制 ,从而探讨非典型抗精神病药引起的代谢综合征发生的新机制和防治的新策略。

目前，奥氮平等非典型抗精神病药所致的肥胖、胰岛素抵抗、代谢综合征副作用机制尚未阐明，且缺乏有效防治，脂联素是脂肪细胞分泌的一种脂肪因子,有胰岛素增敏和拮抗 肥胖引起的代谢综合征的作用。课题组前期研究发现长期服用抗精神病药物的患者脂联素 基因+276T/G 多态性可能与抗精神病药物引起的体重增加存在关联，提示脂联素在抗精神 病药物引起的代谢综合征中发挥着重要作用，本课题之前的研究基础上，利用奥氮平干预3T3L1前脂肪细胞，观察细胞水平上脂联素的变化，并利用脂联素基因敲除小鼠和脂联素多聚化关键调节因子DsbA-L转基因小鼠、研究脂联素及其多聚化在奥氮平引起胰岛素抵抗的介导作用及其发生机制。本研究发现奥氮平对3T3L1细胞脂联素表达的影响不明显。但在动物实验中发现，脂联素基因敲除的小鼠，在用奥氮平干预后，与同窝对照相比，胰岛素、血糖、血脂升高更为明显，骨骼肌、肝脏、脂肪的脂联素表达下降；而在DsbA-L转基因小鼠中，胰岛素、血糖、血脂与同窝对照无明显差异，骨骼肌、肝脏、脂肪的脂联素表达上升。本研究结果说明奥氮平引起的代谢综合征可能是由体内脂联素的水平介导的，未来的试验将进一步探讨奥氮平具体影响脂联素水平的机制，为未来防治奥氮平引起的代谢综合征提供理论依据。