Ghrelin在奥氮平所致代谢综合征中的机制

In current, the atypical antipsychotic drugs are the main treatment for schizophrenia (SZ). Olanzapine significantly improve the clinical symptoms, however, often accompanied by severe metabolic side effects, such as, weight gain, obesity, hyperglycemia, dyslipidemia, and metabolic syndrome. This significantly reduce the compliance of patients treatment. Previous study have confirmed that the metabolic side effects of olanzapine were produce by hypothalamic pathway. Meanwhile, the Ghrelin (GHRL) is an important factor in hypothalamic, which regulation of energy balance and metabolism.The expression of GHRL in hypothalamic areas is not only associated with SZ pathogenesis ,but also the metabolic reaction mechanism was produced by olanzapine. Therefore, this study intends to adopt the.clinical trials to explore the association between the peripheral GHRL level and efficacy and metabolic indicators when before and after 12 weeks of follow-up treatment by olanzapine. Furtherly, we use the GHRL intervention and olanzapine antagonize to explore the association between central and peripheral GHRL expression level and efficacy and metabolic indicators when before and after 12.weeks treatment by olanzapine. This sudy will explore the inherent relationship between GHRL expression levels and metabolic indicators when olanzapine treatment.This study are the combination of clinical observation and animal experiments, and apply the molecular biologic, immunologic technology and so on. Explore the the potential mechanisms of olanzapine in the signaling pathways of GHRL, and thus provide new ideas for intervention and treatment of metabolic syndrome by olanzapine.

奥氮平在显著改善精神分裂症(SZ)临床症状的同时，常导致一些严重的代谢副反应如：体重增加、肥胖、血糖升高、血脂紊乱、代谢综合征等，显著降低了患者的治疗依从性。研究证实奥氮平通过下丘脑途径产生代谢副反应，而Ghrelin(GHRL)是下丘脑调节能量和代谢平衡的重要因素，其在下丘脑的表达的不仅与SZ的发病机制相关，而且与奥氮平产生代谢副反应的作用机制紧密联系。因此，本研究拟采用临床观察奥氮平治疗随访12周前后的治疗疗效及代谢指标变化与外周血GHRL表达的关系；采用大鼠实验进行GHRL表达干预及奥氮平拮抗，观察用药12周前后中枢与外周胰岛素通路、GHRL表达及代谢指标的关联。两方面研究相结合，应用分子生物学、免疫学等技术，分析奥氮平治疗与GHRL在下丘脑与外周血表达水平及代谢指标之间的内在关联。探讨奥氮平作用于GHRL信号及通路的潜在机制，进而为奥氮平所所致代谢综合征的干预与治疗提供新思路。

精神分裂症（SZ）的治疗主要以抗精神病药物治疗为主，奥氮平在显著改善SZ临床症状的同时，常导致一些严重的代谢紊乱，显著降低了患者的治疗依从性，增加了疾病负担。Ghrelin（GHRL）是下丘脑调节能量和代谢平衡的重要因素，其在下丘脑的表达的不仅与SZ的发病机制相关，而且与奥氮平产生代谢副反应的作用机制紧密联系。因此，本研究进行了以下四方面工作：1、收集以奥氮平治疗为主的SZ患者及健康正常人，进行外周血GHRL及相关因子水平检测；2、结合动物实验，检测GHRL在中枢的表达情况；3、进行SZ患者奥氮平及利培酮等药物治疗的临床疗效观察分析；4、从遗传、影像学进一步探索SZ的发病机制，包括易感基因筛选及脑影像学异常特征的鉴定。. 研究结果如下：①收集了166例SZ患者和150例健康对照，SZ患者具有血样、人口学信息、临床治疗观察、症状评估及认知测评、生化检测指标、脑影像等资源信息；健康正常人具有血样、人口学信息、认知测评及脑影像等资源信息。②进行SZ患者与健康正常人的外周血GHRL水平检测，发现了奥氮平治疗后SZ患者外周血GHRL水平升高。③进行不同抗精神病药物处理下大鼠转录组学测序，发现了胰岛素通路9个基因及谷氨酸、多巴胺等多个突触相关基因通路的差异表达。④临床治疗观察发现奥氮平治疗4周后SZ患者症状改善，并且患者出现体重增加；抗精神病药物治疗早期反应者的症状改善更迅速更明显，抗精神病药物药物种类对早期反应有显著影响。⑤NMDA受体2B基因（GRIN2B）rs2098469、rs12319804两个位点等位基因频率与SZ关联，rs2098469、rs12820037和rs7298664基因型频率与SZ关联；SMG、CDNF2及ARHGAP18基因可能是精神分裂症的易感基因，并且与SZ症状相关；脑功能网络研究发现SZ患者存在多个脑区脑白质的损伤，同时发现了神经性退行性疾病帕金森症脑功能连接密度异常。. 本项目为进一步工作收集了遗传样本，阐述了奥氮平治疗后GHRL在外周的表达升高，并且中枢胰岛素通路具有9个代谢相关基因；报道了GRIN2B、CDNF2等新的SZ易感基因，从遗传和脑影像学等多维度进一步丰富了SZ的发病机制。