基于Toll样受体7的高效肿瘤抗原构建及其抗瘤效应优化的机制和实验研究

The innovation of this proposal is to make conjugates of important tumor antigens with Toll like receptor 7 agonist based on our previous work of TLR7 agonist screening, forming high effective antigens which could induce augmented antitumor immunity, as to destroy the tolerance of immunity for tumors.

本项目在研究合成筛选Toll样受体7（TLR7）激动剂的基础上，创新性地将TLR7激动剂和几个具有代表性的重要肿瘤抗原共价化学偶联，拟形成具有高免疫原性的肿瘤抗原，以打破机体对肿瘤的免疫耐受性。用肿瘤干细胞抗原OCT4和TLR7激动剂偶联形成OCT4-TLR7抗原，将此抗原进行了小鼠抗肿瘤初步预实验，显示了显著的抗肿瘤效应，概念验证了此项目的创新科学性。此项目的成果将为建立基于TLR7的高效肿瘤抗原库打下理论和实验基础。

本课题资助自2013年1月始，至2016年12月止，历时4年。期间，我们开展了TLR7小分子激动剂和几个具有代表性的重要肿瘤抗原共价化学偶联，形成了具有高免疫原性的MG7-TLR7、OCT4-TLR7、MUC1-TLR7、HER2-TLR7，ROR1-TLR7、PSMA-TLR7等高效抗肿瘤抗原；进行了体内体外免疫诱导和抗肿瘤实验，消除了机体对肿瘤免疫治疗的耐受性，实现了显著的抗肿瘤效应，其中的关键TLR7激动剂正在国家安全评价中心进行安全评价。在此研究基础上探索了新型抗原的免疫机制，验证了TLR7激动剂偶联抗原的创新可行性；形成了一个国家级公共服务平台---医学合成生物学应用关键技术国家地方联合工程实验室，发表有关SCI文章5篇以上，申请国家发明专利4个（获得授权2个），申请国际专利3个，美国专利1个，欧洲专利一个，培养研究生6名，博士后7名。为我国在此领域打下了坚实的基础，对于我国新型疫苗创新和癌症等重大疾病的积极预防治疗具有巨大的经济和社会效益。基本完成了课题申请中的研究任务。