PSMA-TAT双靶点多模态成像探针的构建及其在前列腺癌诊断中的应用

Prostate cancer (PC) is a common malignant tumor in male genitourinary system. Currently, it is still an enormous bottleneck for realizing the high sensitivity and accurate diagnosis of PC. Developing a multimodal contrast agent with higher sensitivity, deeper penetration depth and stronger targetability to solve the diagnosis difficulty of PC will be most desirable from both fundamental and practical points of view. In light of the above-mentioned problems, a PSMA/TAT-dual-targeted imaging probe will be fabricated. Herein, an ultra-small size rare-earth doped upconversion nanoparticles as the core will be firstly prepared, then the multilayered upconversion nanoparticles@magnetic mesoporous carbon@hollow mesoporous organosilica nanoparticles will be obtained by a versatile iron-tannin-framework “ink” coating and modified Stober methods. Based on the characteristics of the specific molecular targets for PC, the prostate specific membrane antigen PSMA and TAT peptides will be covalently bonded onto the surface of the as-obtained diagnostic probe accordingly. The physicochemical properties and surface morphology of the diagnostic probe will be systematically investigated. Targeting property and biological safety of the diagnostic probe will be evaluated in vitro and in vivo. A novel method on the magnetic resonance imaging/photoacoustic tomography/up-conversion luminescence/ultrasound imaging guided diagnosis of PC will be established by using a nude mice model of PC. This project not only provides a new method for the multimodal imaging guided accurate diagnosis of PC in vivo, but also offers a new window for the further study of other malignant tumors.

前列腺癌是男性泌尿生殖系统常见恶性肿瘤之一。实现前列腺癌的高灵敏、精准诊断是当今该领域研究的瓶颈。本项目拟针对缺乏灵敏度高、穿透力深、靶向性强的多模态造影剂而导致前列腺癌诊断困难的问题和难点，制备生物相容性的PSMA-TAT双靶点多模态成像探针。以超小尺寸的稀土上转换纳米粒子为核，采用铁基鞣酸墨水涂层与改性Stober法合成稀土纳米粒子@磁性介孔碳@中空介孔有机硅纳米探针；根据前列腺癌特异性分子靶点的特点，将前列腺特异性膜抗原PSMA与肿瘤细胞核靶向肽TAT键合至诊断探针表面；采用多种表征手段研究诊断探针的理化性质与表面形态；通过体内/外实验考察诊断探针的靶向性与生物安全性；以前列腺癌大鼠为模型，建立高灵敏度、强靶向性的磁共振/超声/光声/上转换发光多模态成像精准诊断前列腺癌的新方法。拟通过本项目的实施，为活体水平下多模态成像诊断前列腺癌提供新方法，也为其它恶性肿瘤的精准诊断提供新思路。

前列腺癌是男性泌尿生殖系统常见恶性肿瘤之一。实现前列腺癌的高灵敏、精准诊断是当今该领域研究的瓶颈。本项目制备了TAT-PSMA双靶点多模态成像探针，评价了所制备双靶点多模态成像探针的理化性质、成像特性，并建立多模态成像诊断前列腺癌的分析方法。结果显示，所制备双靶点多模态纳米成像探针的生物相容性、稳定性以及主动靶向性能较好，但所得成像探针的尺寸较大和聚集明显，且部分多模态成像信号较弱、分辨率不足，目前仍在探索阶段。同时围绕与前列腺癌诊疗、诱因相关的贵金属纳米粒子和马兜铃酸类化合物开展了部分课题研究工作，完成了贵金属纳米粒子清除剂、肾毒性小分子化合物和生物大分子分离介质的合成与应用研究，以及血红素/多孔碳氮纳米复合酶的制备及其在可视化测定糖尿病患者血糖水平中的应用。具体来讲，以低成本生物质衍生的碳材料为载体和天然聚合物为功能化试剂，利用海蚌激发仿生涂层与层层自组装技术，设计、合成了一种聚多巴胺-聚乙酰亚胺功能化壳聚糖修饰的碳纤维气凝胶并将其成功用于医用金、银纳米粒子的高效率捕获；制备了壳聚糖功能化微尺寸碳线圈、石榴皮基磁性碳-多孔分子印迹聚合物并被分别用于马兜铃酸化合物和溶菌酶的选择性分离、分析；此外创制了一种血红素/多孔g-C3N4纳米复合酶并成功用于糖尿病患者早期诊断和血糖的可视化监测。该项目的实施和部分成果的取得不仅为设计、合成功能多样化的前列腺癌诊断探针，高效率捕获医用贵金属纳米粒子，选择性分离分析马兜铃酸类化合物和生物大分子以及前列腺癌在内糖尿病并发症患者血糖检测提供了新的研究方法和研究思路，而且也为前列腺癌诊疗、预后的深入研究提供了理论依据和技术支撑。