依他尼酸诱导慢性淋巴细胞白血病细胞发生死亡的机制研究

Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is a clonal B cell proliferative disease. Necroptosis is a novel cell death model which is tightly regulated by RIPK3 and CYLD. Data from our previous studies have found that CLL cells are defective in necroptotic signaling, and ethacrynic acid(EA) could induce apoptosis and necroptosis simultaneous in CLL cells. We have further found that the expression levels of CYLD,RIPK3 and PARP-1 are both up-regulated in CLL cells after EA treatment. We are planning to (1) investigate the specific mechanism of the EA-induced necroptosis in CLL cells; (2) see if the apoptosis and necroptosis could switch into each other under different stimulis in CLL cells; (3) clarify if PARP-1 has taken a part in the cytotoxicity of EA to CLL cells.

慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia,CLL)是一种成熟B 淋巴细胞克隆增殖性疾病。程序性坏死(necroptosis)是一种新近发现的受周密调控的程序性细胞死亡方式。前期研究结果表明依他尼酸(Ethacrynic Acid,EA)可以同时诱导CLL细胞发生凋亡和程序性坏死。进一步研究发现EA干预可上调CLL内圆柱瘤病基因(CYLD)、受体相互作用蛋白3(RIPK3)和聚ADP核糖聚合酶1(PARP-1)的表达水平。我们拟进一步开展如下工作：(1).研究EA诱导CLL细胞发生程序性坏死的机制，明确RIPK3及CYLD在EA细胞毒性作用中的功能；(2).研究CLL细胞中EA诱导的程序性坏死和凋亡通路能否发生转换；(3).进一步明确PARP-1是否参与了EA对CLL细胞的毒性作用。

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种高度异质性的B细胞恶性肿瘤。目前CLL的病理机制尚不完全明确。尽管CLL总体上呈惰性病程，并且近年来多种新药应用于临床，延长了患者生存，但CLL仍是一种不可治愈的恶性肿瘤，并且仍有部分患者经历了疾病快速进展、早期复发和难治，预后较差。因此，进一步研究CLL的发病机制，找到新的治疗靶点仍是CLL研究领域中亟待解决的问题。环状RNA（circRNAs）是一类非编码RNA分子，广泛表达于人类转录组中，可在细胞中作为竞争性内源RNA，与miRNA结合，起到miRNA海绵的作用，解除miRNA对其靶基因的抑制作用，上调靶基因mRNA的表达水平。多项研究证明circRNA在多种生理过程的调控中发挥了重要作用，并与多种疾病的发生发展相关，但其在CLL中的作用尚不明确。本研究中，我们首先发现并证实了环状RNA circ_0132266在CLL患者中表达水平显著低于正常人群，且circ_0132266通过作用于miR-337-3p/PML轴，抑制肿瘤细胞增殖，促进肿瘤细胞凋亡，是一种抑癌因子。本项目提出的研究模型为针对circ_0132266和miR-337-3p的进一步深入功能研究提供了基础，也为CLL的治疗提供了潜在靶点，对CLL的发病机制及治疗研究有较大意义。.作为最常见的B细胞淋巴瘤，弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)具有较高的临床和遗传学异质性。在利妥昔单抗时代，DLBCL患者的预后得到了明显改善，但仍有近1/3的DLBCL患者经过一线治疗后，早期出现疾病复发或进展，这类高危患者预后极差。为了尽早识别这些高危患者，亟需发掘新的更有效的临床生物学标记。肿瘤异常蛋白（TAP）是一种基于凝集素凝聚实验的检测方法，可以测定血清中多种循环糖蛋白的总量。既往研究发现TAP可以作为多种实体肿瘤的疾病监测和预后指标，但TAP在淋巴瘤中的临床价值尚无研究。本研究共收集了131例初诊DLBCL患者血清中的TAP水平数据，通过统计学分析，我们发现初诊时TAP高表达是DLBCL患者的独立不良预后因素。经过一线治疗后，TAP水平下降超过25%提示患者预后较好。综上，在利妥昔单抗代，TAP可以作为评估DLBCL患者预后的有效临床预后指标。