新型鲁比前列酮衍生物的设计、合成及其抗便秘型肠易激综合征活性评价

便秘型肠易激综合征（IBS-C）是最常见的功能性胃肠疾病之一。现有的抗IBS-C药物还远远不能满足临床需要，因此，研制新型的抗IBS-C药物具有重要现实意义。鲁比前列酮（Lubiprostone）是目前唯一经FDA批准的用于治疗IBS-C的药物，其不良反应（如恶心等胃肠道症状）发生率为13.2%。鲁比前列酮结构中的六元环因具有不稳定性而可以开环，因此，该药实际上存在双环和单环相互转化的两种形式（比例约为96：4）。本课题期望通过对鲁比前列酮的结构改造（主要是基于前药设计原理和药物可能代谢产物的结构），一方面可避免双环和单环相互转化导致的药品不稳定性和药物质量监控的难题，另一方面期望发现更为安全有效的新型抗IBS-C药物。此外，通过本课题研究，希望能揭示鲁比前列酮在体内发挥药效的物质基础，为研制新型前列腺素类抗IBS-C药物提供理论依据。

鲁比前列酮是目前唯一经FDA批准的用于治疗便秘型肠易激综合征（IBS-C）的药物。本课题期望通过对鲁比前列酮的结构改造，一方面可避免双环和单环相互转化导致的药品不稳定性和药物质量监控的难题，另一方面期望发现更为安全有效的新型抗IBS-C药物。此外，通过本课题研究，希望能建立前列腺素类药物更加简便、有效的合成方法，为研制新型前列腺素类药物奠定基础。.主要研究成果概述如下：.1、以Corey二醇为起始原料，经过八步反应， 以27.6%总收率完成了阳性药鲁比前列酮的合成。在该路线的基础上，设计并合成了47个新型鲁比前列酮衍生物和类似物，为相关药理分子机制的研究奠定了基础。.2、通过对鲁比前列酮及其衍生物和类似物的前列腺素EP4受体的激动活性测试，初步阐明了鲁比前列酮的发挥药理作用的物质基础和分子机制，进一步的药理测试正在进行中。.3、完成了对前列腺素E2（PGE2）的全合成，实现了一条操作简便、切实可行、环境友好的PGE2的全合成路线。.4、对前列腺素类药物的关键中间体Corey内酯的合成进行了创新性改进，所发明的oxone一锅煮氧化法（已获中国授权专利：ZL200910028164.4）大大简化了操作并降低了成本。.5、设计了一条操作简便、经济、环保的合成前列腺素F2α类化合物的骨干路线，稍加改动，便可以用于不同目标分子的合成。在此基础上，完成了他氟前列腺素、贝美前列腺素和曲伏前列腺素的合成。.6、对前列环素类似物曲前列尼尔的文献合成方法进行了大量的调研，设计了一条稳定、可靠、立体选择性高的合成路线，从基本工业原料出发，经过17步反应其中线性合成13步成功地合成了曲前列尼尔。.7、经过15步反应完成了贝前列素钠的合成。.8、发表基金标注论文2篇，获得中国授权专利1项，申请中国专利1项。.9、培养研究生3名。.