CART肽对缺血性脑损伤的抗凋亡和促修复作用机制研究

可卡因-苯丙胺调节转录肽（CART，cocaine-amphetamine regulated transcript）是一种具有多种生物学功能的脑肠肽。关于CART的神经保护作用及其与缺血性脑损伤关系的研究起步较晚。2006年起，Xu等首先报道，CART对暂短性脑缺血和ODG诱导的神经元损伤具有抑制作用。同年，我们报道，CART通过BDNF，不通过NGF，促进海马神经元的存活，ERK信号通路参与CART的作用机制。最近我们发现，CART具有抑制内质网应激作用，减轻脑缺血引起的神经细胞凋亡和脑梗死范围。我们还发现，大鼠脑缺血后期补充注射CART能进一步减少脑梗死灶。说明CART具有抑制内质网应激抗凋亡作用和促进受损脑组织修复作用。CART的这两种新作用与脑中卒的临床防治及康复相对应，很有研究价值。本课题将系统地研究CART上述两种作用的机制，将为缺血性脑卒中防治及后期康复策略提供新思路。

可卡因-苯丙胺调节转录肽（cocaine-amphetamine regulated transcript, CART）是近年发现的一种活性肽，广泛分布于中枢神经系统，尽管目前为止其受体尚未被阐明，但其功能研究已积累了不少资料。已知，CART具有多种生物学效应，包括摄食和能量代谢、药物成瘾与奖赏、应激反应等。然而其与脑缺血再灌注损伤的关系及神经保护作用的研究起步较晚。2006起，我们和其他学者分别报道了，CART具有促进神经元存活和减轻实验性脑缺血诱导的神经元凋亡作用。后来工作中，我们发现CART具有明显的抑制脑缺血等诱导的内质网应激作用，脑源性神经生长因子（BDNF）发挥重要的介导作用。我们还发现，在大鼠脑缺血后期补充注射CART能进一步减少脑梗死灶。推测CART具有促进脑缺血损伤后期的神经修复作用。进一步揭示CART的这两方面作用，将为缺血性脑卒中防治及康复策略提供新的思路。.2012年在国家自然基金支持下，本课题对CART抑制内质网应激和促进神经修复的作用及机制进行研究。主要发现包括：1.证明CART 抑制OGD、NMDA，毒胡卜素等诱导培养大鼠皮层神经元内质网应激；抑制内质网应激标志分子CHOP，JNK和caspase 12 的活化。2. 证明CART通过PI3和ERK信号通路上调GRP78表达，促进海马神经元的的存活，减轻内质网应激诱导的神经元凋亡。 3. 证明脑源性神经生长因子（BDNF）在CART 抑制内质网应激机制中发挥重要作用。CART促进BDNF的合成和分泌的机制是依赖ERK信号通路和CREB磷酸化4.证明CART促进糖氧剥皮层神经元损伤后的神经突起生长和数量增加。5.证明CART促进神经修复相关因子，GAP43和PTN的表达，并促进神经损伤的修复,机制研究表明，PTN介导CART对GAP-43的表达和神经突起的生长，ERK信号通路介导CART对 PTN合成的促进作用。6.研究中还发现，细胞膜脂质代谢来源的花生四稀酸代谢产物EET可促进星形胶质细胞分泌BDNF的分泌，发挥对脑缺血再灌损伤的神经保护作用。