基于IGF2/H19甲基化探讨高原低氧环境对藏族牧民子代生命早期程序化影响的出生队列研究

High-altitude hypoxia may induce intrauterine restricted growth (IURG). The sub-optimal early life programming may inhibit growth and development in offspring, increase the risk of adult obesity in dietary transition. DNA methylation may be involved in, but specific mechanism is unknown. Pilot investigations found co-existence of stunting children and obese adults in high-altitude Tibetan nomadic households when protein-energy deficiency was excluded. This result supports high-altitude induced sub-optimal early life programming from epidemiological perspective. Therefore, the hypothesis is — high-altitude causes low birth weight and later life adiposity through IGF2/H19 methylation. Furthermore, a novel adipokine LCN2 may predict offspring adiposity. To test the hypothesis, a birth cohort of Tibetan nomads at different altitudes (hypoxia exposure of different degrees) is planned, to investigate the possible association between IGF2/H19 methylation as well as its downstream IGF2 transcription/translation and birth weight/adiposity in offspring, thus clarifying the possible impact of high-altitude hypoxia to early life programming and its mechanism. The biomarkers to predict early adiposity will also be explored. Understanding the early life programing in high-altitude hypoxia and digging the biomarker for obesity early prediction, will provide new targets for screening and intervening the sub-population at higher risks of sub-optimal early life programming.

高原低氧环境可能引起宫内发育受限，这种生命早期程序化可能阻碍子代生长发育，饮食转型时增加肥胖风险。DNA甲基化可能参与其中，但机制不明。前期调查发现，排除蛋白质——热量营养不良后，高原藏族牧民儿童生长发育迟缓和成人中心性肥胖并存，支持高原低氧带来的程序化。于是提出其机制假说：高原低氧通过对IGF2/H19甲基化的调节，造成子代出生低体重和脂质中心性聚集；新型脂肪细胞因子LCN2可以早期预测子代脂肪分布。我们计划建立不同海拔地区（不同氧含量暴露）藏族牧民出生队列，通过研究IGF2/H19甲基化水平及下游转录、翻译的改变和子代出生体重、脂质形成的关系，明确高原低氧环境对生命早期“编程”的作用及其机制，并探索早期预测脂肪聚集的生物标志物。探索高原低氧环境对藏族牧民生命早期程序化的影响及其DNA甲基化机制，挖掘预测肥胖风险的生物标志物，将为针对不良程序化过程高危人群的筛选和干预提供依据和靶点。

项目背景：多哈理论指出，在发育早期，特别是在宫内生活期间，不利的环境（高原低氧环境、金属暴露）和营养状况（膳食）会引起生理和新陈代谢的程序性变化，从而导致婴儿不利的出生结局和成年后疾病风险的增加。而早期的这些不利环境暴露是否会引起表观遗传改变值得深入研究。.主要研究内容：本研究从海拔、膳食、金属暴露因素等多维度探究了营养和环境对高原藏、汉居民营养健康状况的影响。具体包括：1）以全生命周期的视角，明确了高原牧区藏族人群母婴人群营养和出生结局、学龄儿童营养状况和成人慢性病的流行状况和影响因素；2）比较不同民族及海拔高度高原母婴的出生结局；3）IGF2甲基化水平对子代出生结局的调控作用；4）研究了高原居民母体膳食因素对子代出生结局的影响； 5）高原居民母体金属暴露对子代出生结局的影响。.重要结果：1）高原藏族牧区，新生儿和儿童表现出营养不足和营养过剩的双重负担，成人肥胖和代谢紊乱常见； 2）超高海拔藏族较高海拔藏族和汉族剖宫产、早产、新生儿评分异常发生率低，新生儿身长长，旁氏指数高；3）母体外周血中的IGF2甲基化水平与巨大儿风险降低有关；4）孕期进食“蛋白质-水果”膳食可降低子代高旁氏指数儿的发生风险；5）母体Mg、Cu和Sn暴露与早产风险增加有关，Mo、Rb和Cs与早产风险较低有关。.关键数据：1）超高海拔藏族的巨大儿患病率（6.8%）略高于高海拔藏族（5.1%）和高海拔汉族（3.4%）；2）超高海拔藏族母体外周血中的IGF2甲基化水平低于高海拔藏族（P = 0.008）；3）母体外周血IGF2甲基化水平与巨大儿风险降低相关（RR = 0.726，95%CI:[0.528-0.998]，P = 0.049）。.科学意义：本研究以居住在不同海拔高度的汉族、藏族人群为研究对象，首次探索了孕期低氧环境暴露因素对子代出生结局的影响及表观遗传机制。同时阐述了该地区新生儿、儿童和成人的营养健康状况及相关因素，对区域性公共卫生政策有重要的意义。