15-HETE引起脑动脉收缩的分子离子通道机制中MAPK信号转导通路的作用

缺血性脑血管病的危害不言而喻，而目前仍缺乏有效治疗措施。以往关于该病发病机制的研究主要集中在自由基生成、钙超载等方面。近年来关于血管活性物质对脑血流调节作用的研究渐成热点。本课题组首先研究证实15-HETE是引起缺氧性脑动脉收缩的新介质。我们通过前期研究发现缺氧时15-LO表达增高，其主要产物15-HETE可经抑制Kv通道、Kv电流及升高细胞内钙引起脑动脉平滑肌收缩，但其中间环节尚需深入研究。近期有研究提示信号转导机制可能是其重要中间环节。因此，本课题拟通过体内及体外实验，利用化学阻断、基因敲除及基因沉默技术，从多角度、多层面观察15-HETE与MARK通路的关系及后者对Kv通道及细胞内钙的调控作用，以探明15-HETE引起脑动脉收缩分子离子通道机制中信号转导通路的作用。该结果将进一步完善15-HETE调节脑动脉张力离子通道机制的理论链条，为缺血性脑血管病的治疗提供新的理论依据和切入点。

以往关于该病缺血性脑血管病的发病机制的研究主要集中在自由基生成、钙超载.等方面。近年来关于血管活性物质对脑血流调节作用的研究渐成热点。本课题组首先研究证实 15-HETE 是引起缺氧性脑动脉收缩的新介质。我们通过前期研究发现缺氧时 15-LO 表达增高，其主要产物 15-HETE 可经抑制 Kv 通道 Kv 电流及升高细胞内钙引起脑动脉平滑肌收缩，但其中间环节尚需深入研究。本课题通过应用体外化学阻断剂及基因敲除技术证明15-HETE调节PI3K、ERK及JNK信号转导通路关键酶的表达。通过膜片钳技术证明 15-HETE 通过 MAPK 途径调节缺氧脑动脉平滑肌细 胞 Kv 电流。应用激光共聚焦技术证实15-HETE 通过 MAPK 通路调节缺氧脑动脉平滑肌细胞钙离子。并进一步从基因和蛋白质水平确定 15-HETE 通过 MAPK 信号转导通路影响脑动脉平滑肌细胞 Kv通道。上述结果表明MAPK(PI3K、PKC 及 ERK)途径是15-HETE 实现对 Kv 通道、电流及细胞内钙离子浓度调控作用的中间环节。该结果完善了 15-HETE 调节脑动脉张力离子通道机制的理论链条 为缺血性脑血管病的治疗提供新的理论依据和切入点。