基于酰胺C-N键切断与内酯化反应的环内酯类化合物的不对称合成研究

The lactone motif is widely present in naturally occurring products which have attracted considerable attention because of their various biological and pharmacological activities. As a result, the synthesis of this core structure has always been a hot topic in organic chemistry. Recently, we reported the asymmetric synthesis of dihydrocoumarins by using an intramolecular 2-oxindole amide C-N bond cleavage and esterification process. In this proposal, we will continue our research on the application of this strategy to the synthesis of dihydrocoumarins and other lactones. Organocatalysts will be employed to promote the reactions of 2-oxindoles and its analogues with appropriate phenols (or hydroxyl aldehydes and ketones) for the generation of structurally diversified chiral dihydrocoumarins and other lactones. By taking advantage of the ortho-NH functionality on the α-phenyl group of lactones, a variety of chiral indole heterocycles will be synthesized to provide compound libraries for medicinal chemistry studies.

环内酯结构单元广泛存在于天然产物中，因具有多种生物及药理活性而备受关注。因此，这类化合物的不对称合成一直是有机化学领域的研究热点。最近，我们报道了基于2-吲哚酮酰胺C-N的切断和分子内酯化反应的二氢香豆素类化合物的不对称合成。本申请项目将利用酰胺砌块的这一反应特点，进一步研究这一策略在二氢香豆素等环内酯类化合物的不对称合成中的应用。我们拟采用有机小分子催化的方法研究不同类型的2-吲哚酮及其类似物与相应的酚类衍生物(或羟基醛酮等)的不对称反应，合成结构多样的二氢香豆素和其它环内酯类手性化合物；利用产物结构中含有邻氨基苯基的特点，将该反应策略应用于合成结构新颖的手性吲哚类杂环化合物，为药物化学研究提供化合物库。

作为药物分子中的优势结构之一，吲哚酮的官能化是有机化学研究的热点领域，但这些研究的重点都集中在了吲哚酮活性较高的C3位，而活性较低的酰胺部分通常被认为在有机反应中是惰性的。本项目主要研究了在温和条件下，吲哚酮酰胺砌块与酚羟基或者一锅生成的氨基发生的内酯化或内酰胺化反应，为手性环内酯或环内酰胺的合成提供了新思路。同时，在研究4-氨基吲哚的烷基化反应过程中，我们发现氨基可作为很好的位阻和活化基团，在吲哚活性最高的C3位没有被占据的情况下就可实现吲哚活性较低的C7位的不对称烷基化反应，该方法为吲哚苯环位点的高选择性官能化提供了新方法，并为具有生理活性某些吲哚类天然生物碱的后期不对称官能化提供了一种新策略。因此，该方法的发现对于新药研发具有重要的意义。