自由基反应在构建含氟中环/大环内酰胺和内酯化合物的研究

Medium-/Large-sized lactams and lactones are important and synthetically challenging structural motifs in a range of natural products and biologically active molecules. Due to the importance of organic fluorine compounds in material science and medicinal chemistry, we will focus on the development of a novel remote radical amidyl and ester migration chemistry for the synthesis of a library of fluoro-containing medium-/large-sized lactams and lactones based on our knowledge in radical chemistry and synthesis of medium-/large-sized molecules. We assume that the in situ generated fluoroalkyl radicals would attack the unactivated alkene or alkyne of readily available substrates to generate a higher-energy radical intermediate, which would initiate the remote amidyl or ester group migration to provide structurally diverse fluoro-containing medium-/large-sized lactams or lactones via skeletal reorganization. Furthermore, we will study the detailed reaction mechanism through a series of control experiment. The implementation of this project would provide a versatile tool for synthesis of fluoro-containing medium-/large-sized lactams and lactones as well as exploit the application of radical reaction in assembly of skeletally complex medium-/large-sized molecules.

中环/大环内酰胺和内酯是有机化学中一类有重要合成意义和挑战性的化合物,广泛存在于很多天然产物和有生物活性的分子中。基于含氟化合物在材料和医药研发方面的重要性，本项目结合申请人在自由基反应和中环/大环化合物合成的学科背景，拟设计和发展全新的自由基酰胺和酯的迁移化学实现含氟中环/大环内酰胺和内酯的构建。研究理念是以简单易得的烯基和炔基酰胺或者酯为原料，利用现场产生的含氟烷基自由基进攻非活性的烯烃或炔烃，产生的烷基或者烯基自由基引发远程的酰胺和酯的迁移，通过分子的结构重组构建含氟中环/大环内酰胺和内酯化合物。同时，通过一系列控制实验对反应机理进行详细研究。项目的成功实施将为含氟中环内酰胺和内酯化合物的合成提供新的工具，开辟自由基反应在中环和大环化合物合成中的应用。

自由基化学作为有机化学的一个重要分支，在近代合成中发挥着重要的作用。自由基物种活性高，可以活化惰性化学键；化学选择性高，可以兼容多种官能团；在构建复杂分子方面，利用自由基独特的反应活性往往可以一步实现多步转化。基于自由基反应的这些独特优势，本项目中我们以中环和大环内酰胺合成为导向，发展了基于氮自由基中间体的芳基迁移策略，实现了自由基引发的分子结构重组反应，构建了合成上有重要意义和挑战性的中环和大环内酰胺骨架。此外，我们还从简单烯烃出发，实现了自由基引发的烯烃1,2-硒三氟甲基化反应。我们进一步通过配体设计调节铜中心的氧化还原电位，实现了温和条件下铜催化碳(sp3)–碳交叉偶联反应，并设计了金鸡纳碱衍生的手性N,N,P-配体，调控铜中心的立体环境，实现了铜催化的不对称自由基Suzuki碳(sp3)–碳(sp2)交叉偶联反应。在本领域国际专业SCI刊物上（包括J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Sci. China Chem.、Chem. Soc. Rev.）发表致谢基金号的论文10篇，其中共同第一或通讯作者论文9篇。