蛋白乙酰化修饰与胰岛素敏感性调控

2型糖尿病的一个重要特征是胰岛素敏感性的下降。前期有一些研究表明蛋白乙酰化修饰对胰岛素敏感性有重要调控作用，但还有许多更加系统和深入的研究工作需要开展。本项目一方面拟利用我们已建立的筛选技术平台，结合生物信息学手段系统筛选和胰岛素敏感性相关的蛋白乙酰化修饰酶，并对筛选获得的乙酰化修饰酶进行深入研究；另一方面，拟对我们前期研究发现的和胰岛素敏感性相关的乙酰化酶修饰酶及其调控因子，利用细胞模型和基因敲除小鼠等动物模型，开展深入的分子机制研究。以期更加系统和深入地了解蛋白乙酰化修饰对胰岛素敏感性的调控作用和相关机制，为从调控蛋白乙酰化修饰的角度防治2型糖尿病提供相关理论依据。

本项目对多种乙酰化酶和去乙酰化酶进行了筛选，找到了对糖脂代谢和胰岛素敏感性有重要调控作用的乙酰化酶Patt1和去乙酰化酶SIRT1。本项目一方面构建了肝脏特异性敲除Patt1的小鼠，研究发现Patt1在小鼠肝脏的脂肪代谢中起重要作用。另一方面，研究发现去乙酰化酶SIRT1的调控因子WldS、miR-181a和转录因子CLOCK/BMAL1等通过SIRT1依赖途径调控糖代谢、胰岛素分泌及胰岛素敏感性的新机制。同时我们提出了胰岛素抵抗和2型糖尿病的β淀粉样蛋白假说，为胰岛素抵抗和2型糖尿病的诊断和治疗提供了全新的思路。本项目自立项以来，共发表研究论文12篇，其中1篇论文获得同期专评。申请国内专利3项，国际PCT专利1项，获得发明专利1项。总体上较好地完成了本项目。