可诱导性SIRT1转基因小鼠的构建及SIRT1对胰岛素敏感性的在体调节作用研究

申请人前期研究发现去乙酰化酶SIRT1在体外可以通过去乙酰化组蛋白，在染色质水平下调PTP1B来改善胰岛素敏感性。本项目拟构建受四环素诱导表达的全身性或组织特异性SIRT1转基因小鼠模型，进一步研究和确认SIRT1对胰岛素敏感性的在体调节作用。并进一步确认SIRT1在体是否也是通过去乙酰化组蛋白从而在染色质水平下调PTP1B来实现对胰岛素敏感性的调节。同时通过组织特异性SIRT1转基因小鼠，研究SIRT1在特定组织中的作用。通过本课题的研究，我们希望能从动物整体水平深入了解SIRT1对胰岛素敏感性的调节作用，进一步揭示SIRT1的生物学功能及其在代谢疾病中的生理病理效应。

项目负责人前期研究发现，去乙酰化酶SIRT1在细胞水平可以通过去乙酰化组蛋白，在染色质水平下调PTP1B来改善胰岛素敏感性。本项目构建了CaMKIIα启动子驱动SIRT1的转基因小鼠，这种小鼠中过表达的SIRT1蛋白主要分布在纹状体和海马脑区。研究发现，这些转基因小鼠体脂增加，葡萄糖耐受下降，能量消耗降低，运动功能下降。进一步的研究还发现该SIRT1转基因小鼠纹状体中IRS-2乙酰化水平下降，IRS-2和ERK1/2的磷酸化水平上调，神经递质信号通路及下丘脑中分泌的若干激素基因表达改变，同时白色脂肪、肌肉等组织中调节糖脂代谢的基因表达也发生变化。该研究进一步完善了对SIRT1的认识，为以SIRT1为药物靶点的药物研发提供了新视角。