ABCB1基因多态性对抗癫痫药物疗效的预测作用-中国农村癫痫队列研究

Epilepsy drug-resistant gene, especially ATP-binding cassette subfamily B member 1 (ABCB 1),which codes P-glycoprotein (Pgp), is still a hot point of research. There have been some reports of the significant association between ABCB 1 polymophisims and drug-resistant epilepsy, whereas there have been still some controversial results. A prospective study to detect the causal association between ABCB 1 polymophisims and drug-resistant epilepsy in Han population is still lacking. A cohort of epilepsy patients in rural China has been established, and it contains clinical data and DNA samples from 2000 patients. The current study plans to follow this cohort for 3 years, to understand seizure occurrence,follow the treatment protocol, monitor the blood concentration of AEDs,observe the adverse events, evaluate the efficacy of AEDs, and understand the patients'adherence of AEDs.We will also analyize and compare the difference of drug resistant rate among patients with different polymophyisms and haplotypes of ABCB1 C3435T, C1236T ，G2677T/A SNP. We aim to detect the causal association between ABCB1 polymophisims and AEDs response, evaluate its predictive effect of drug response, therefore to provide the genetic evidence for the determination of appropriate treatment protocol.

癫痫的耐药基因，特别是编码产物P糖蛋白的多药耐药基因ABCB1仍是研究的热点。不少研究已发现ABCB1基因多态性和癫痫耐药有关，但亦有为数不少的研究结论与此相悖。用前瞻性研究方法探讨ABCB1基因多态性与汉族癫痫患者药物疗效的因果关系至今尚为空白。本研究的基础-"中国农村癫痫队列"是目前国际上最大样本的汉族癫痫人群，拥有2000例患者的临床资料和DNA样本。本研究拟对该队列前瞻性随访3年，了解癫痫发作情况，跟踪药物治疗方案，监测血药浓度，观察药物副反应，评价药物疗效，了解患者对药物治疗的依从性。分析并比较ABCB1 C3435T, C1236T 和G2677T/A三个SNP的基因型及其单体型的患者耐药的发生率，从而进一步认识ABCB1基因多态性与抗癫痫药物疗效的因果关系，评价其对抗癫痫药物疗效的预测作用，为合理选择药物治疗方案提供遗传学依据。

癫痫的耐药基因，特别是以编码产物P糖蛋白的多药耐药基因ABCB1仍是研究的热点。不少研究已发现ABCB1基因多态性和癫痫耐药有关，但亦有为数不少研究的结论与此相悖。本研究首次在大样本的汉族癫痫人群中研究ABCB1基因多态性与AEDs疗效的相关性、ABCB1基因多态性与抗癫痫药物血药浓度的关系。. 本研究收集正规服用抗癫痫药(AEDs)且依从性好的癫痫患者852例(癫痫组)，分析其人口学及临床特点；同期选取相同地区的非癫痫者1003例为对照 (对照组)。癫痫组再按照以下标准分为耐药亚组(671例，服用3种或3种以上AEDs，癫痫发作次数在随访前1年仍≥1次)和控制亚组(181例，AEDs治疗，随访前1年无癫痫发作)。利用MassARRAY时间飞行质谱技术检测癫痫组和对照组ABCB1 基因C3435T、G2677T/A和C1236T位点的单核苷酸多态性(SNPs)。应用分子流行病学方法，与对照组比较，分析ABCB1基因多态性在癫痫患者中的分布特点及对AEDs疗效的关系。根据血药浓度监测的结果，比较ABCB1各位点不同基因型组的各AEDs血药浓度。. 对耐药亚组、控制亚组和对照组进行ABCB1基因多态性检测发现3组的SNPs均服从Hardy-Weinberg遗传平衡。癫痫组与对照组ABCB1 基因C3435T、G2677T/A和C1236T位点的SNPs基因型分布差异无显著性 (P>0.05)；耐药亚组和控制亚组3个位点SNPs基因型分布也差异无显著性(P>0.05)。单体型分析显示癫痫组和对照组、耐药亚组和控制亚组3个位点SNPs组成的常见单体型分布差异无显著性(P>0.05)。耐药相关的多因素Logistic回归分析未发现ABCB1 基因C3435T、G2677T/A和C1236T 位点SNPs与耐药有统计学意义(P>0.05)。ABCB1 rs1128503 不同基因型PHT的浓度有显著性差异（P=0.024），TT基因型PHT的浓度显著高于CT基因型（P<0.05），该SNP位点多态性其他血药浓度并无统计学差异；ABCB1 rs1002204、rs2032582不同基因型之间各抗癫痫药物血药浓度均无统计学差异。. 本研究为进一步认识ABCB1基因多态性与抗癫痫药物疗效的关系提供了大样本的研究结果，以期为合理选择药物治疗方案提供依据。