突变生物合成与化学半合成相结合的策略合成新型抗结核抗生素Sansanmycin衍生物

Sansanmycin (SS) are a group of novel uridyl-peptide antibiotics against Multi-drug-resistant tuberculosis (MRD-TB) by targeting MraY translocase. SS deserve researching and developing due to their special structures，unexploited target，no cross-resistance to isoniazid and Rifampicin as well as selective toxicity against bacteria. Because of the weak potence against bacteria, SS must be modified to increase their drugibility. SS contains a number of potentially reactive functional groups that render selective synthetic modi?cations dif?cult. Based on the research of flexibility of the SS biosynthetic pathway and the success in identification of the SS biosynthesis gene cluster, the combination of mutasynthesis with semisynthesis will be employed to selectively modify the structures of SS. Based on the structure activity relationship of uridyl-peptide antibiotics, the R1 group of N-terminal and R3 group of C-terminal will be changed to explore the structrue activity relationship of SS and increase their drugibility. This research will be base for exploring and developing antituberculosis drugs with novel mechanism and provide a new idea for diversifying the natural products.

Sansanmycin（SS）是本实验室分离到的一组新型的抗多药耐药结核杆菌抗生素，属于尿苷肽类MraY转位酶抑制剂，结构独特，作用靶点新颖，与异烟肼利福平无交叉耐药，对细菌具有选择性毒性，是一类值得深入研究开发的化合物。但是由于其抗菌活性相对较弱，成药性不好，需对其进行结构修饰以提高成药性。因SS含有多个反应活性基团选择性修饰非常困难，故在探知SS合成酶底物宽容性并成功克隆其生物合成基因簇的基础上，拟采用突变生物合成与化学半合成相结合的策略对SS进行结构修饰，充分发挥化学和生物学各自的优点而达到选择性修饰的目的。基于前期构效关系进行药物设计，重点对N-末端R1基团和C-末端R3基团进行修饰，以改变整个分子的理化性质，深入探讨尿苷肽类化合物的构效关系，提高其成药性，为探索开发与现用药物作用机制不同的新型抗结核药物奠定基础，并为天然产物结构修饰提供新思路。

Sansanmycin (SS)是本实验室分离到的一组新型的抗多药耐药结核杆菌抗生素，属于尿苷肽类MraY转位酶抑制剂，结构独特，作用靶点新颖，与异烟肼利福平无交叉耐药，对细菌具有选择性毒性，是一类值得深入研究开发的化合物。但是由于其抗菌活性相对较弱，成药性不好，需要对其进行结构修饰以提高成药性。因SS含有多个反应活性基团选择性修饰非常困难，姑在探知SS合成酶底物宽容性并成功克隆其生物合成基因簇的基础上，拟采用突变合成与化学半合成相结合的策略对SS进行结构修饰，充分发挥化学和生物学各自的优点而达到选择性修饰的目的。本课题作为前期预实验主要进行以下工作：1.成功构建SsaX-突变株，定向得到N-末端缺失一个氨基酸的三肽衍生物，以作为后期化学半合成的中间体；2.通过前体定向合成方法，定向合成了含有卤代苯丙氨酸的SS衍生物并对其中的4-Cl-Phe-，4-Br-Phe，4-Me-Phe-，4-MeO-Phe-Sansanmycin衍生物进行了分离鉴定；3.探索了以4-Cl-Phe-Sansanmycin衍生物为原料通Suzuki-Miyaura偶联反应进行芳基偶联的的合成方法，但未获得目的产物。本项目的实施不但丰富了Sansanmycin衍生物的多样性，而且SsaX-突变后定向产物三肽衍生物的获得为实现化学半合成与生物合成相结合的修饰策略奠定了基础。