内质网应激对矽肺纤维化的调控作用及机制研究

Endoplasmic reticulum stress is a new research direction of pumonary fibrosis in recent years, but there are many mechanisms kept unclear. Our research group fund that alveolar macrophage over apoptosis involves in silicosis develpment, but classic signaling of death receptor and montocondrial pathway couldn't explain the full phenomenons, the issue of silicosis prevention and cure need to be resoved. We give the proposal of endoplasmic reticulum stress mediated lung cell apoptosis maybe the early pathologic events in silicosis development. At the present study, we'll take human silicosis patients and silicotic model rats as subjects, inhibitors of unfolded protein reactive as intervention to block endoplasmic reticulum stress by preventive and treatment, studing the anti-pulmonary fibrosis and the mechanism of inhibitors, in order to explain the mechanism of silicosis, proclaim the activity regularity of endoplasmic reticulum stress during silicosis development, explore the target of drug preventing and cure silicosis.

内质网应激与肺纤维化的关系是最近几年提出的一个较新的研究方向，目前仍有很多机制尚不明确，本项目组前期研究发现矽肺发病过程中存在肺泡巨噬细胞过度凋亡现象，凋亡程度单用经典的死亡受体及线粒体通路无法解释全部现象，矽肺的防治问题尚待解决，结合目前内质网应激与肝纤维化、肾纤维化、心肌纤维化、家族性和特发性肺纤维化的研究进展，提出内质网应激介导肺细胞凋亡是矽肺的发病早期病理事件的假说，拟用矽肺患者及矽肺模型大鼠为研究对象，预防性和治疗性给予未折叠蛋白反应信号通路抑制剂阻断内质网应激信号转导，探讨内质网应激对矽尘诱导的肺纤维化的拮抗作用及其机制，探索矽肺防治中的关键科学技术问题，对阐明矽肺发病机制、揭示矽肺发生发展过程中内质网应激的活动规律、寻找矽肺防治的药物靶点有重要意义，为矽肺的早期预防和临床治疗奠定基础，为矽肺防治提供新的思路。

项目背景：我国是尘肺大国，自新中国成立以来，迄今报告的尘肺病约87万人，存活患者约60万人。如何使存活的患者活的体面、有尊严和有质量，是摆在广大职业病工作者面前的重要课题。矽肺是尘肺病中的代表，阐明其分子机制及干预靶点，就能从根本上解决尘肺防治的问题，因此本研究从亚细胞水平探讨内质网应激在矽肺纤维化中的作用及机制，开展基于机制的干预并评价其效果。. 主要研究内容：本研究从矽肺患者及矽肺模型入手，研究：①探讨矽肺患者内质网应激（ERS）的发生规律及其与肺泡巨噬细胞（AM）凋亡的关联；②体外探讨 ERS 在AM凋亡中的作用及其机制；③预防性和治疗性给予染矽尘大鼠三种跨膜蛋白抑制剂及多聚鸟苷酸，观察其对 UPR 信号通路蛋白及其mRNA表达、AM凋亡以及肺纤维化程度的影响，评价其抗纤维化效果，探讨其抗纤维化机制，寻找防治矽肺纤维化的药物靶点。. 重要结果：①揭示了矽肺患者肺泡巨噬细胞内质网应激介导细胞凋亡的规律；②阐明了内质网应激途径矽肺患者肺泡巨噬细胞凋亡的调控作用及机制；③阐明了三种内质网应激跨膜蛋白抑制剂对染矽尘大鼠矽肺纤维化的干预作用及机制，并评价了三种跨膜蛋白抑制剂预防性和治疗性干预大鼠矽肺纤维化的效果；④阐明了多聚鸟苷酸干预内质网应激介导矽肺纤维化的作用及机制，并评价了预防性和治疗性干预的效果。. 关键数据及科学意义：本研究发表科技论文15篇，大会交流论文9篇；培养青年骨干教师 4 人，其中 1 人获国家自然科学基金青年基金。培养硕士研究生 6 人，其中1人考取博士研究生，1 人获优秀毕业论文。培养博士研究生 2 人，其中1人获批国家自然科学基金面上项目。本研究填补了矽肺发病机制的新理论，为尘肺病的临床治疗提供了新的思路和实验依据。